ГлавнаяОптимизацияОптимизация антибактериальной терапии на основе микробиологических

МИКРОБИОЛОГИЧЕСКИЙ МОНИТОРИНГ В ОПТИМИЗАЦИИ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ ВНУТРИБОЛЬНИЧНЫХ ИНФЕКЦИЙ В ОТДЕЛЕНИЯХ РЕАНИМАЦИИ И ИНТЕНСИВНОЙ ТЕРАПИИ И ОТДЕЛЕНИЯХ ХИРУРГИЧЕСКОГО ПРОФИЛЯ. Оптимизация антибактериальной терапии на основе микробиологических


Оптимизация эмпирической антибактериальной терапии госпитальных инфекций, вызванных грамотрицательными микроорганизмами | Яковлев С.В.

Для цитирования: Яковлев С.В. Оптимизация эмпирической антибактериальной терапии госпитальных инфекций, вызванных грамотрицательными микроорганизмами // РМЖ. 2005. №5. С. 278

Проведение рациональной антибактериальной терапии невозможно без современных знаний об этиологической структуре инфекционных заболеваний и антибиотикорезистентности их возбудителей. На практике это означает необходимость выявления микробиологическими методами этиологического агента инфекции и оценки его антибиотикочувствительности. Только после этого можно обсуждать выбор оптимального антибактериального препарата.

Однако в практической медицине ситуация не так проста, и даже самые современные микробиологические методики часто не в состоянии дать клиницисту быстрый ответ или даже вообще уточнить возбудителя заболевания. В этом случае на помощь приходят знания о наиболее вероятных этиологических агентах конкретных нозологических форм инфекционных заболеваний, спектре природной активности антибиотиков и уровне приобретенной резистентности к ним в данном регионе и конкретном стационаре. Последнее представляется наиболее важным при планировании антибактериальной терапии инфекций в стационаре, где отмечается наиболее высокий уровень приобретенной резистентности, а недостаточная оснащенность микробиологических лабораторий и низкий уровень стандартизации исследований по оценке антибиотикочувствительности не позволяют сформировать реальное представление об эпидемиологической ситуации в медицинском учреждении и разработать взвешенные рекомендации по лечению. Возросший уровень резистентности госпитальных возбудителей инфекций следует учитывать при планировании антибиотикотерапии. Знание основных тенденций резистентности наиболее важных возбудителей госпитальных инфекций необходимо при выборе антибиотика для конкретного больного, а также при разработке программ эмпирической антибактериальной терапии в стационаре. В этиологической структуре госпитальных инфекций ведущая роль принадлежит грамотрицательным микроорганизмам. Именно при этих инфекциях наблюдаются наибольшие сложности в выборе адекватного режима антибиотикотерапии, так как для этих возбудителей характерны как множественные и сложные механизмы резистентности, так и формирование полирезистентности в процессе проведения антибиотикотерапии. Проблема осложняется тем, что в рутинной лабораторной практике часто не удается выявить резистентность in vitro, что приводит к ошибочным рекомендациям по выбору адекватного режима терапии. В современной клинической практике наиболее значимые проблемы антибиотикорезистентности связаны с представителями семейства энтеробактерий и неферментирующих бактерий. Enterobacteriaceae В течение многих лет цефалоспорины III поколения рассматривались, как препараты выбора при лечении госпитальных инфекций, вызванных Enterobacteriaceae. Однако в последние годы отмечено существенное увеличение устойчивости энтеробактерий к этой группе антибиотиков. Наиболее важный механизм устойчивости грамотрицательных бактерий к цефалоспоринам связан с продукцией b–лактамаз, причем наибольшую угрозу представляют b–лактамазы расширенного спектра (БЛРС), способные гидролизовать цефалоспорины I–III поколений и частично – цефалоспорины IV поколения. К наиболее распространенным ферментам с хромосомной локализацией генов относятся b–лактамазы класса С (AmpC). Практически важные свойства этих ферментов представлены в таблице 1. БЛРС локализуются на плазмидах и гидролизуют большинство b–лактамных антибиотиков – пенициллины, цефалоспорины I, II и III поколения (частично – IV поколения) и азтреонам. Кроме того, микроорганизмы, продуцирующие БЛРС, часто устойчивы к другим классам антибиотиков, включая аминогликозиды и фторхинолоны. Таким образом, энтеробактерии, продуцирующие БЛРС, можно определенно отнести к полирезистентным бактериям [1]. Благодаря плазмидной локализации генов распространение БЛРС среди возбудителей инфекционных болезней человека, и прежде всего возбудителей госпитальных инфекций, приняло угрожающий характер. Продуцентами БЛРС могут быть различные энтеробактерии, но наиболее часто они определяются у Klebsiella spp. и Escherichia coli, реже наблюдаются у Proteus mirabilis, Salmonella enterica. В связи с плазмидной локализацией эти ферменты могут легко передаваться другим энтеробактериям, что объясняет госпитальные вспышки инфекций, вызванных БЛРС–продуцирующими бактериями [2]. Частота БЛРС–продуцирующих возбудителей госпитальных инфекций различается среди медицинских учреждений. В недавно проведенном многоцентровом европейском исследовании было установлено, что 25% штаммов Klebsiella spp. являются продуцентами БЛРС [3]. В других исследованиях было показано, что частота БЛРС–продуцирующих штаммов Klebsiella spp. составляет 21–58% [4,5]. По данным многоцентрового исследования «Micromax», проведенного в отделениях интенсивной терапии стационаров г. Москвы в 1999 г., частота продукции БЛРС у Klebsiella spp. наблюдается в 0–93%, у E. coli – в 8–48% [Сидоренко С.В., 2000]. По данным многоцентрового исследования MYSTIC, в Европе наибольшая частота БЛРС в отделениях реанимации и интенсивной терапии отмечается в России, Польше и Турции. Штаммы энтеробактерий, продуцирующие БЛРС, наиболее распространены в отделениях интенсивной терапии, неонатальной реанимации, термической травмы, трасплантации. Практические сложности связаны с тем, что стандартные методы оценки антибиотикочувствительности часто (до 30%) не выявляют этот механизм резистентности, поэтому при выделении энтеробактерий (прежде всего, Klebsiella spp. или E. coli), устойчивых in vitro к одному из тестируемых цефалоспоринов III поколения, следует ожидать, что и другие цефалоспорины III поколения будут не эффективны. Сниженная чувствительность in vitro хотя бы к одному из тестируемых цефалоспоринов III поколения является косвенным признаком продукции БЛРС. Дополнительным аргументом продукции БЛРС является увеличение диаметра зоны подавления роста микроорганизмов в агаре при добавлении к диску с цефтазидимом диска, содержащего клавулановую кислоту [6]. Механизм устойчивости госпитальных штаммов энтеробактерий, связанный с продукцией БЛРС, имеет большое клиническое значение. В многочисленных исследованиях показано, что летальность достоверно выше при инфекциях, вызванных БЛРС–продуцирующими бактериями [1]. В настоящее время установлены факторы, увеличивающие риск инфекции, вызванной БЛРС–продуцирующими бактериями (табл. 2) [7]. Практически важно, что устойчивость штаммов Klebsiella spp. или E. coli – продуцентов БЛРС к цефалоспоринам III поколения часто ассоциируется с устойчивостью к аминогликозидам, иногда – к фторхинолонам. Активность in vitro и клиническую эффективность в отношении этих микроорганизмов могут сохранять ингибитор–защищенные b–лактамы (пиперациллин/тазобактам, цефоперазон/сульбактам), однако наиболее надежным режимом антибактериальной терапии являются карбапенемы – имипенем, меропенем. Так, D. Paterson показал, что чувствительность штаммов Klebsiella pneumoniae, выделенных из крови, составляет 100% для имипенема и меропенема, 80% – для фторхинолонов и цефепима, 60% – для амикацина, в то же время летальность составила 4% при применении карбапенемов, 36% – при применении фторхинолонов, 40% – цефалоспоринов и 50% – защищенных пенициллинов [8]. В другом исследовании также было показано, что летальность при лечении карбапенемами инфекций, вызванных БЛРС–продуцирующими штаммами K. pneumoniae, была существенно ниже по сравнению с другими антибиотиками [9]. Клинически значимых различий между имипенемом и меропенемом в отношении БЛРС не наблюдается. Данные об эффективности других антибактериальных препаратов в отношении БЛРС (пиперациллин/тазобактам, тикарциллин/клавуланат, цефепим) противоречивы [6]. Наши данные свидетельствуют, что цефепим сохраняет хорошую клиническую и бактериологическую эффективность при лечении нозокомиальной пневмонии, вызванной продуцентами БЛРС [10]. Штаммы микроорганизмов, продуцирующих БЛРС, с высокой частотой демонстрируют ассоциированную устойчивость к антибиотикам других групп. Частота ассоциированной устойчивости к гентамицину может достигать 80%, к ципрофлоксацину 40–60% [11]. В определенной части случаев в связи с эффектом гиперпродукции БЛРС неэффективными при соответствующих инфекциях оказываются и ингибитор–защищенные b–лактамы. В подобной ситуации единственными средствами, сохраняющими высокий уровень эффективности, остаются карбапенемы. С практической точки зрения важно, что если в медицинском учреждении отсутствуют данные о частоте продукции энтеробактериями БЛРС, назначение цефалоспоринов III поколения при госпитальных инфекциях, вызванных Klebsiella spp. E. coli, нецелесообразно; нецелесообразно назначение цефалоспоринов и при устойчивости Klebsiella spp. или E. coli хотя бы к одному из тестируемых препаратов III поколения. Наиболее надежными антибиотиками в этих ситуациях являются карбапенемы – имипенем или меропенем. В качестве альтернативы возможно использование защищенных b–лактамов или цефепима (оптимально – при установленной к ним чувствительности). Хромосомные b–лактамазы класса С (АмрС) Эти b–лактамазы кодируются геном, локализующимся в хромосомах, поэтому в отличие от плазмидных БЛРС обычно не передаются другим энтеробактериям. В то же время они характеризуются индуцибельностью и гиперпродукцией, возникающей на фоне лечения. С феноменом гиперпродукции может быть связана недостаточная эффективность цефалоспоринов или рецидивы инфекции при применении этих препаратов. Наиболее частыми гиперпродуцентами АмрС b–лактамаз являются Enterobacter spp., Serratia marcescens, Citrobacter freundii, Morganella morganii, P. aeruginosa [1]. Хромосомные b–лактамазы гидролизуют все цефалоспорины (кроме цефепима). Ингибиторы b–лактамаз не активны в отношении этих ферментов, поэтому защищенные препараты не имеют преимуществ. Наиболее надежными антибактериальными средствами в отношении энтеробактерий, продуцирующих АмрС b–лактамазы, являются карбапенемы и цефепим. Чувствительность этих бактерий к фторхинолонам вариабельна. Неферментирующие грамотрицательные бактерии Наиболее важными среди них с клинических позиций являются P. aeruginosa и Acinetobacter spp. Особенностью этих микроорганизмов является непредсказуемый фенотип устойчивости, поэтому наиболее надежный режим терапии может быть выбран на основании данных о чувствительности их in vitro. P. aeruginosa и Acinetobacter spp. редко являются первичными инфекционными агентами (за исключением больных с иммунодефицитом). Инфекции, вызванные этими бактериями, как правило, вторичные, возникающие на фоне применения антибиотиков широкого спектра. Pseudomonas aeruginosa Синегнойная палочка является частым возбудителем госпитальных инфекций, особенно в отделениях реанимации и интенсивной терапии. Благодаря способности существовать во влажной среде P. aeruginosa контаминирует разнообразные растворы (в том числе и дезинфектанты), оборудование и поверхности. Следствием широкого распространения P. aeruginosa в госпитальной среде является быстрая колонизация ею слизистых оболочек и кожных покровов пациентов. С практических позиций в отделениях реанимации при выделении P. aeruginosa важно отличать инфекцию от колонизации, так как последняя происходит достаточно быстро: в течение 2–3 дней после интубации или постановки мочевого катетера этот микроорганизм, как правило, начинает выделяться из трахеального аспирата или мочи [12]. Показано, что определенные ситуации повышают риск развития инфекций, вызванных P. aeruginosa (табл. 3). P. aeruginosa обладает многочисленными факторами вирулентности, причем мощным индуктором системной воспалительной реакции является липополисахарид этого микроорганизма. Для P. aeruginosa характерны различные механизмы устойчивости – гиперпродукция хромосомных b–лактамаз, снижение проницаемости клеточной стенки для антибиотиков, активное выведение препарата из клетки. Вследствие наличия у P. aeruginosa различных факторов вирулентности инфекции, ею вызываемые, потенциально опасны и обычно характеризуются тяжелым (иногда молниеносным) течением. В частности, приводятся данные о высокой летальности при госпитальной пневмонии у больных на ИВЛ, вызванной P. aeruginosa (50% и выше) [12]. В связи с наличием у P. aeruginosa различных механизмов устойчивости нередки случаи выделения штаммов этого микроорганизма с множественной устойчивостью к большинству, а иногда и ко всем антибиотикам. Поэтому лечение инфекций, вызванных P. aeruginosa, достаточно сложно и малоэффективно без адекватного микробиологического контроля, учитывая плохо прогнозируемую чувствительность этого микроорганизма. Характерной особенностью P. aeruginosa является быстрое формирование устойчивости в процессе лечения, что диктует необходимость проведения комбинированной терапии. Природную активность против синегнойной палочки проявляют многие антибиотики, однако высокий уровень приобретенной резистентности госпитальных штаммов этого микроорганизма существенно ограничивает спектр потенциально эффективных препаратов. Наблюдаются выраженные вариации в частоте устойчивости P. aeruginosa к различным антибиотикам в разных стационарах. Чувствительность P. aeruginosa к антипсевдомонадным антибиотикам в каждом конкретном случае предсказать сложно. Практически не отмечается резистентности, P. aeruginosa только к полимиксину, однако этот антибиотик в настоящее время малодоступен. По результатам многоцентровых международных исследований мониторинга резистентности в ОРИТ (SENTRY, MYSTIC), наилучшая чувствительность P. aeruginosa во всех регионах мира отмечается к меропенему и амикацину, несколько меньшая – к пиперациллину, имипенему, цефтазидиму, цефепиму, ципрофлоксацину [13]. В нашей стране в большинстве ОРИТ наименьший уровень устойчивости P. aeruginosa отмечается к цефалоспоринам III–IV поколений (цефтазидим, цефепим), карбапенемам (меропенем, имипенем) и амикацину. По всей видимости, эти препараты и могут рассматриваться в качестве средств выбора при эмпирической терапии псевдомонадной инфекции. Клиническая эффективность антипсевдомонадных цефалоспоринов и карбапенемов сравнима. Препаратами 1–го ряда при пневмонии на ИВЛ, вызванной P. aeruginosa, в настоящее время остаются антипсевдомонадные цефалоспорины (цефтазидим, цефепим) или пиперациллин/тазобактам; карбапенемы следует рассматривать, как резервные средства при неэффективности препарата первого ряда или устойчивости к ним in vitro [13]. Acinetobacter spp. Маловирулентный микроорганизм, как правило, не вызывающий суперинфекции у ослабленных или иммунокомпрометированных больных, получающих длительную антибактериальную терапию, на фоне которой происходит элиминация чувствительных микроорганизмов и селекция устойчивых штаммов Acinetobacter, проявляющих устойчивость к большинству антибиотиков. Прогнозировать эффективность антибактериальных препаратов в случае выделения этих микроорганизмов сложно, лечение должно проводиться с учетом чувствительности. Для этого микроорганизма характерно также развитие устойчивости к антибиотикам на фоне лечения. Наиболее надежными средствами при инфекции, вызванной Acinetobacter spp., являются карбапенемы – имипенем и меропенем, а также комбинированные препараты пенициллинов и цефалоспоринов с сульбактамом – ампициллин/сульбактам, цефоперазон/сульбактам (за счет собственной активности сульбактама в отношении Acinetobacter). Эффективность других режимов терапии (цефтазидим + амикацин, цефепим, ципрофлоксацин) менее надежна. Заключение Таким образом, в современных условиях знание основных тенденций антибиотикорезистентности возбудителей госпитальных инфекций является определяющим в выборе адекватных программ этиотропной и эмпирической антибактериальной терапии. С учетом обсужденных наиболее важных механизмов резистентности грамотрицательных возбудителей госпитальных инфекций можно сформулировать рациональные рекомендации по выбору антибактериального препарата для этиотропной терапии. Исходя из этих рекомендаций можно проводить планирование эмпирической антибактериальной терапии. Причем в последние годы с учетом глобального распространения в ОРИТ полирезистентных штаммов грамотрицательных бактерий наиболее надежными средствами эмпирической терапии госпитальных инфекций, особенно тяжелых и жизнеопасных, являются карбапенемы.

Литература1. Nathisuwan S, Burgess DS, Lewis JS. Pharmacotherapy 2001; 21 (8): 920–8.2. Knothe H, Shah P, Kremery V, et al. Infection 1983; 11: 315–7.3. Babini GS, Livermore DM. J Antimicrob Chemother 2000; 45: 183–9.4. Fluit AC, Jones ME, Schmitz FJ, et al. Clin infect Dis 2000; 30: 454–60.5. Gunseren F, Mamikoglu L, Ozturk S, et al. J Antimicrob Chemother 1999; 43: 373–8.6. Paterson DL. Curr Opin Infect Dis 2001; 14: 697–701.7. Rahal JJ. Clin Microb Infect 2000; 6 (Suppl 2): 2–6.8. Paterson DL. [abstract]. 21st ICC, Birmingham, 1999.9. Schiappa DA, Hayden MK, Matushek MG, et al. J infect Dis 1996; 174: 529–36.10. Romashov O, Yakovlev S, Sidorenko S, Berezin A. 14th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases. Prague, Czech Republic, 1–4 May 2004. Abstract P751. 11. Andes D., Craig W.A. [Abstract]. 41th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, December 2001.12. Pollack M. Pseudomonas aeruginosa. In: Principles and Practice of Infectious Diseases, 4th ed. (Ed. By Mandell GL, Bennett JE, Dolin R). Churchill Livingstone, London, UK, 1995. – pp.1980–2003.13. Giamarellou H. J Antimicrob Chemother 2002; 49: 229–33.

Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

www.rmj.ru

МИКРОБИОЛОГИЧЕСКИЙ МОНИТОРИНГ В ОПТИМИЗАЦИИ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ ВНУТРИБОЛЬНИЧНЫХ ИНФЕКЦИЙ В ОТДЕЛЕНИЯХ РЕАНИМАЦИИ И ИНТЕНСИВНОЙ ТЕРАПИИ И ОТДЕЛЕНИЯХ ХИРУРГИЧЕСКОГО ПРОФИЛЯ

Transcript

docslide.us

Микробиологические методы в организации эффективной антибактериальной терапии

заведующий лабораторным отделением (диагностики ВИЧ-инфекции и вирусных гепатитов) микробиологической лаборатории Центра клинической лабораторной диагностики ФГБВОУ ВПО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» МО РФ, доктор медицинских наук, доцент

В настоящее время большой проблемы адекватной этиотропной терапии циклически текущих инфекционных заболеваний, вызванных бактериальными возбудителями практически  нет. Основной проблемой является проведение деэскалационной антибактериальной терапии септических состояний. В РФ официальной статистики случаев сепсиса нет. В США ежегодно регистрируется около 800 тыс. случаев сепсиса, на лечение которых тратится до 20 млрд $. Обязательным условием диагностики сепсиса является выявление бактериемии (1 этап диагностики) бактериологическим методом. Для этого производится посев крови из 2 периферических сосудов (не из катетера), не менее 3 раз, лучше на высоте лихорадки. Внимание обращается на тщательную дезинфекцию поверхности кожи над сосудом, обработку флакона со средой, правильное объемное соотношение кровь/среда, минимальный интервал времени до термостатирования. Оптимальная автоматизированная методика культивирования проб способна сократить период первичной диагностики до нескольких часов.

Козлова Ирина Анатольевна, заместитель заведующего Лабораторией микробиологии КДЛ «ИНВИТРО-Москва»:

ИНВИТРО практически во всех микробиологических исследованиях использует новый метод для идентификации микроорганизмов (бактерий, грибов) – масс-спектрометрия. Ежедневно в лаборатории микробиологии ИНВИТРО-Москва идентифицируется до 800 культур, то есть ежегодно мы определяем около 300 000 возбудителей. Такое число исследований выполняют два масс-спектрометра. В качестве преимуществ их работы можно называть скорость и точность исполнения исследований, а также связь с лабораторной информационной системой, что позволяет исключить человеческий фактор и передать результаты непосредственно в рабочий электронный журнал и затем в бланк результата пациента.

Микроскопия гнойного содержимого (моча, ликвор, мокрота, БАЛ и т.п.)  из вероятного очага инфекции с покраской мазка по Грамму, в комплексе с клинической оценкой локализации очага позволяет врачу сократить спектр потенциальных патогенов и повысить эффективность первичной схемы эмпирической антибактериальной терапии.

Общепризнанная методика антибактериальной санации септического очага предусматривает реализацию 2 этапов.

  1. Агрессивная эмпирическая стартовая антибактериальная терапия
  2. Последующая чувствительность-ориентированная антибактериальная терапия

Кроме микроскопии нативного материала, выбор препаратов для стартовой эмпирической терапии должен опираться на данные постоянного микробиологического мониторинга в регионе (учреждении здравоохранения), который предусматривает обязательную расшифровку этиологии септических состояний и гнойных осложнений терапии, а также определение чувствительности выделенных возбудителей к антибиотикам.  Эмпирическая терапия может начинаться сразу после выявления бактериального роста (помутнение среды) и/или микроскопии мазка. Терапию при выявлении эпидермальных стрептекокков и обычных кожных контаминантов начинают в случае положительного высева не мене, чем в 2 пробах. Предварительно должна быть обеспечена стабилизация жизненно важных систем организма (инфузионно-дезинтоксикационная терапия, гемодинамика, уровень оксигенации и т.п.), а также хирургическая санация очага инфекции (если он установлен и доступен).

Второй этап терапии ориентирован на результат исследования антибиотикочувствительности конкретной культуры, выделенной от пациента. Альтернативы бактериальным методам ее определения пока нет. Многочисленные молекулярно-биологические тесты позволяют выявить генетическую резистентность, но не доказывают сохранения чувствительности.

Ранняя коррекция антибактериальной терапии на основании результатов определения антибиотикочувствительности позволяет снизить частоту летальных исходов при госпитальном сепсисе в 1,5-2 раза. Это обусловлено не только более эффективной санацией очага инфекции, но и значительным снижением частоты осложнений агрессивной антибиотикотерапии (дисбиоз, псевдомембранозный колит, микозы и т.п.).

Изменяющееся антропогенное влияние на экологию, факторы активности инфекционного процесса (урбанизация, создание искусственных токсинов, загрязнение среды, антибиотики, специфическая профилактика и пр.)   приводят к постоянному изменению свойств микроорганизмов.  Осознанно (антибиотики) или неосознанно человек поддерживает селективный прессинг микроорганизмов (определяет параметры адаптации). Микроорганизмы обладают несколькими эволюционно сформированными механизмами адаптации к условиям окружающей среды, причем их эффективность, по-своему, значительно выше, чем у человека. Если интегральным показателем оптимума (эффективности) адаптации считать численность вида, то микроорганизмы способны восстановить ее, при определенных условиях, от единичной клетки до 109-1010 организмов за одни сутки. Прежде всего, в основе этого лежит бесполое размножение. Для закрепления генетических свойств микроорганизма не требуется доминантного или рецессивного наследования, присущего человеку (геном у всех генераций практически одинаков). Появление единичной клетки микроорганизма с особенными свойствами (резистентность к антибиотикам, химическим, физическим факторам) может реализоваться в появление новой популяции за несколько часов (дней) хромосомная резистентность. Такой механизм развития резистентности характерен для таких вирусных инфекций, как вирусный гепатит С, ВИЧ-инфекция и для многих видов бактерий.

Обязательно ли произойдет такая адаптация? Да, если воздействие фактора будет недостаточно сильным, длительным (многократным) на фоне продолжающегося размножения возбудителя.

Причиной этого является тот факт, что абсолютной генетической идентичности между предшествующей и последующей генерацией возбудителя не бывает.  Удвоение ДНК происходит с ошибками, частота которых у разных возбудителей колеблется в достаточно широких пределах: одна ошибка (изменение нуклеотидной последовательности) на 105-108 нуклеотидов в цепочке нуклеиновой кислоты. Если присутствие селективного фактора (антибиотика, противовирусного препарата и т.п.) не обеспечивает быстрой остановки размножения возбудителя, то число генетических ошибок кратно увеличивается с каждой последующей генерацией, при этом вероятность того, что одна (или несколько) ошибок произойдут в той области НК возбудителя, которая генетически определяет высокую чувствительность к препаратам (факторам), резко возрастает.

Другим механизмом развития резистентности является мутация неядерной ДНК, расположенной эндоплазматически - плазмиды (плазмидная резистентность). Её особенностью является возможность передачи плазмиды от микроорганизма  - другому микроорганизму контактным, а не наследственным путем. При этом резистентность приобретает межвидовой характер. Неэффективная эмпирическая терапия увеличивает вероятность обмена плазмидами резистентности между микроорганизмами разных видов.

Реализация резистентности часто носит каскадный характер, когда мутации подвергается ген, кодирующий выработку фермента, разрушающего антибиотик, а другим механизмом является изменение структуры  «мишени» для связывания АБ  внутри микроорганизма. Кроме того, генетические методы не могут отразить степень резистентности и дозо-зависимый эффект препаратов. Это возможно только бактериологическими методами.

 Установленным фактом является расхождение в оценке генотипической и фенотипической резистентности микроорганизмов к антибактериальным и противовирусным препаратам. Это обусловлено тем, что наличие генетической предрасположенности не является доказательством обязательной реализации данного механизма (хотя вероятность высокая). Для этого должны быть созданы дополнительные условия (они часто не известны и не определяются), а отсутствие  генетического маркера резистентности не означает отсутствия резистентности вообще.

В  подобных ситуациях только культивирование возбудителя в присутствии ингибирующих агентов (АБ и т.п.) способно объективно подтвердить (опровергнуть) их активность.

Постоянное расширение спектра механизмов и частоты выявления  резистентности микроорганизмов на фоне длительного отсутствия появления новых групп антибиотиков предъявляет повышенные требования к организации антибиотикотерапии и увеличивает роль бактериологических методов.

Козлова Ирина Анатольевна, заместитель заведующего Лабораторией микробиологии КДЛ «ИНВИТРО-Москва»:

В ИНВИТРО применяются несколько форматов бактериологических исследований:

  • посев без определения чувствительности к антимикробным препаратам;
  • посев с определением чувствительности к стандартному спектру антимикробных препаратов;
  • посев с определением чувствительности к стандартному спектру антимикробных препаратов и бактериофагам;
  • посев с определением чувствительности к расширенному спектру антимикробных препаратов.

Данные форматы микробиологических исследований позволяют значительно экономить время на выполнение анализа, так как можно заранее ограничить перечень выполняемых исследований. Информативность полученных результатов для врача определяется целью, которую он преследует при выборе метода диагностики. Соответственно, на первом этапе подбирается оптимальный формат микробиологического исследования для каждого отдельного пациента, что позволяет исключить гипердиагностику.

 

pharmvestnik.ru

Оптимизация антибактериальной терапии острых синуситов в Санкт-Петербурге

На правах рукописи

СЕРГЕЕВ Дмитрий Владимирович

ОПТИМИЗАЦИЯ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ ОСТРЫХ СИНУСИТОВ В САНКТ-ПЕТЕРБУРГЕ

14.00.04 - болезни уха, горла и носа

14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург - 2005

Работа выполнена на базе ФГУ «Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт уха, горла, носа и речи Росздрава» и НИИ антимикробной химиотерапии Смоленской государственной медицинской академии.

НАУЧНЫЕ РУКОВОДИТЕЛИ:

доктор медицинских наук, профессор

ЮРИЙ КОНСТАНТИНОВИЧ ЯНОВ

член корр. РАМН, доктор медицинских наук, профессор

ЛЕОНИД СОЛОМОНОВИЧ СТРАЧУНСКИЙ

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

доктор медицинских наук, профессор Ревской Юрий Константинович доктор медицинских наук Карпов Олег Ильич

ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ:

Санкт-Петербургская Военно-медицинская академия

Защита диссертации состоится " & ШбЛ^Ит г. в часов на заседании диссертационного совета Д.208.091.01 при Санкт-Петербургском НИИ уха, горла, носа и речи Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Санкт-Петербургского НИИ уха, горла, носа и речи Росздрава.

Автореферат разослан 12005 г.

Ученый секретарь диссертационного совета старший научный сотрудник

кандидат медицинских наук Дроздова Марина Владимировна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы.

Воспалительные заболевания околоносовых пазух относятся к числу наиболее частых заболеваний верхних дыхательных путей. По литературным данным, больные синуситами составляют около 1/3 от общего числа госпитализированных в ЛОР стационары [Арефьева НА. 1993. Быкова В.П. 1993]. Очаги воспаления в околоносовых пазухах могут являться источником инфекционной сенсибилизации нижележащих дыхательных путей и легких, а также быть причиной тяжелых орбитальных и внутричерепных осложнений [Дайняк Л.Б. 1997, Солдатов И.Б. 1990].

Поиск эффективных и безопасных средств для лечения гнойно-воспалительных заболеваний является важной и далеко не решённой проблемой современной оториноларингологии [ГаращенкоТ.И. 2002, Богомильский М.Р. 2002]. Острый синусит занимает одно из ведущих мест в структуре оториноларингологической заболеваемости. Например, в Европе частота случаев острого синусита у взрослых, по поводу которых пациенты обращаются к врачу, колеблется между 1-5% в год [Lindbaek M. 2002]. В США, ежегодно, острый синусит диагностируется у 14,0% населения [Brook I, Gooch W.M. 2000]. Это объясняется не только распространённостью синуситов, но и не всегда адекватными результатами терапии, что ведёт к хронизации процесса и увеличению сроков лечения [Лопатин А.С. 2000, Пискунов Г.З. 2002, Hickner J.M.2001].

До настоящего времени остаётся много нерешённых, вопросов в этиологии и патогенезе данного заболевания. Недостаточно изучены вопросы структуры микрофлоры и её чувствительности к антибиотикам, что приводит к необоснованно проводимой этиопатогенетической терапии [Крюков А.И. 2002, Страчунский Л.С. 2001].

Ответить на многие вопросы и дать практические рекомендации для повышения клинической, экономической эффективности и безопасности антибактериальной терапии острого синусита помогает

фармакоэпидемиологический анализ, который не нашёл широкого распространения в нашей стране.

Для успешного лечения острого синусита необходимо иметь достоверную информацию о его возбудителях. В российской литературе нет достаточного количества данных о проведении комплексного исследования микрофлоры с использованием современных бактериологических методов и определением чувствительности микроорганизмов к антибиотикам. По данным зарубежных публикаций, острый синусит чаще всего вызывают: Spnewnoniae 50-70%, H.influenzae 12-25%, M.catarrhalis 2-5%, соответственно, терапия должна быть направлена против данных возбудителей [Hamory B.N. 1997, Mclsaac WJ. 1998, J.S. Lacroix 2002].

Широкое использование антибиотиков требует постоянного контроля за уровнем резистентности микроорганизмов к используемым препаратам, что позволяет определить правильный выбор терапии. Результаты исследований, проводимых в течение последних 10 лет в разных странах, демонстрируют противоречивые данные в уровнях резистентности S.pneumoniae и H.influenzae к антибиотикам, что очень часто диктует необходимость наличия локальных данных по чувствительности возбудителей к используемым антибиотикам [Doern G.V. 2001, Appelbaum P.C. 1995, Simor A.E. 1995, Goldstein F.W. 1996].

Таким образом, изучение структуры микрофлоры и её чувствительности к современным антибиотикам у больных с гнойными синуситами, разработка режимов применения этих препаратов на основании клинико-микробиологических данных является одной из актуальных проблем современной оториноларингологии. Цель исследования:

Оптимизация антибактериальной терапии острого синусита на основе фармакоэпидемиологических, микробиологических и клинико-фармакологических данных в условиях амбулаторной и стационарной службы Санкт-Петербурга. Задачи исследования:

1. Изучить спектр бактериальных возбудителей острых синуситов в Санкт-Петрбурге.

2. Определить чувствительность к антибиотикам бактериальных возбудителей острых синуситов.

3. Провести комплексную фармакоэпидемиологическую и клинико-фармакологическую оценку практики назначений антибактериальных препаратов у больных острым синуситом.

4. На основании полученных данных разработать рекомендации по эмпирическому выбору антибиотиков при остром синусите.

Научная новизна.

1. Получены данные о структуре возбудителей острого синусита и их чувствительности к антибиотикам в Санкт-Петербурге

2. Проведена комплексная фармакоэпидемиологическая и клинико-фармакологическая оценка терапии острых синуситов в условиях поликлиник и стационаров Санкт -Петербурга.

Практическая значимость работы.

1. Проведен комплексный фармакоэпидемиологический и клинико-фармакологический анализ наиболее часто используемых антибактериальных препаратов в отношении возбудителей острого синусита, позволяющий оценить адекватность применения антибактериальных препаратов в поликлиниках и стационарах Санкт-Петербурга.

2. Разработаны рекомендации по эмпирическому выбору антибактериальных препаратов, исходя из региональных данных по чувствительности возбудителей острого синусита к современным антибиотикам.

Внедрение результатов исследования:

Основные положения диссертационной работы излагаются на лекциях и семинарах при проведении занятий с интернами и клиническими ординаторами на кафедрах оториноларингологии Санкт-Петербургской медицинской

академии постдипломного образования и клинической фармакологии Смоленской государственной медицинской академии. Результаты исследования внедрены в лекарственный формуляр Санкт-Петербургского Государственного Университета им. акад. И.П. Павлова, а также используются в практической работе отделения оториноларингологии детской инфекционной больницы №5 г.Санкт-Петербурга и клиники патофизиологии верхних дыхательных путей Санкт-Петербургского научно-исследовательского институт уха, горла, носа и речи Росздрава.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Спектр бактериальных возбудителей острого синусита в Санкт-Петербурге преимущественно представлен З.рпеытотае и БлпАыеп1ае.7Хт1З.рпеытотае характерна высокая резистентность к тетрациклину и ко-тримоксазолу. а для БлпАыеп1ае - к ко-тримоксазолу, тетрациклину и хлорамфениколу.Препаратами выбора для эмпирической терапии острого синусита являются амоксициллин и цефуроксим.Публикации:

По материалам диссертации опубликованно 5 научных работ в центральной печати.

Апробация работы:

Материалы диссертации доложены и обсуждены на 50-й и 51-й Всероссийских научно-практических конференциях молодых ученых-оториноларингологов (Санкт-Петербург, 2003, 2004). На X Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (г. Москва, 2003). На заседании Санкт-Петербургского научного общества фармакологов (2003). На Дальневосточной конференции по антимикробной химиотерапии (г. Хабаровск 2004).

Объем и структура диссертации.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы -характеристика собственного материала и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического списка использованной литературы. Работа изложена на 114 страницах машинописи, иллюстрирована 37 рисунками и 4 таблицами. Библиографический указатель литературы содержит 135 источников, в том числе 53 отечественных работы и 82 зарубежные.

ХАРАКТЕРИСТИКА СОБСТВЕННОГО МАТЕРИАЛА И МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.

С целью определения спектра и доминирующих возбудителей острого риносинусита, а так же для определения фармакодинамики современных антибиотиков в отношении основных возбудителей проведено микробиологическое исследование содержимого верхнечелюстных пазух у 152 больных острым риносинуситом в возрасте от 15 до 75 лет, из них 82 мужчины и 70 женщин.

Для участия в обследовании отбирались пациенты обоего пола, у которых имелись клинические проявления и симптомы острого бактериального риносинусита, подтвержденные наличием изменений на рентгенограмме околоносовых пазух и получением гнойного или слизисто-гнойного экссудата при пункции верхнечелюстных пазух.

Не включались пациенты с хроническим синуситом или имелись сведения о хроническом синусите в анамнезе. Пациенты, у которых в срок до семи дней перед началом настоящего исследования проводилась пункция синусов или в течение последнего месяца хирургическое вмешательство на синусах. Кроме того, в исследование не включались пациенты, получившие более 1 дозы любого антибиотика в течение семи дней предшествовавших дню включения, с тяжелыми сопутствующими заболеваниями, беременные или кормящие грудью женщины.

Образцы содержимого максиллярных синусов, полученные в день обращения пациента, помещали в транспортную среду (модифицированная

g

среда Стюарда) Port-A-Cul® (BBL, США) или Copan-Bovezzo (bioMerieux, Италия) и в течение 24 часов передавали в бактериологическую лабораторию НИИ антимикробной химиотерапии Смоленской государственной медицинской академии.

Для изучения фармакодинамики антибактериальных препаратов определяли чувствительность выделенных штаммов S pneumoniae, H inflnenzae, и S. pyogenes к антибиотикам и распределение штаммов по МПК различных антибиотиков.

Чувствительность и выбор антибиотиков определялась согласно рекомендациям NCCLS 2002 (National Committee for Clinical Laboratory Standards, США, 2002) методом микроразведений в бульоне:

Для S.pneumoniae: пенициллин, амоксициллин,

амоксициллин/клавуланат, цефотаксим, цефепим, клиндамицин эритромицин, азитромицин, кларитромицин, тетрациклин, ко-тримоксазол, хлорамфеникол, ципрофлоксацин, левофлоксацин и моксифлоксацин.

Для И. influenzae: ампициллин, амоксициллин/клавуланат, цефуроксим, цефотаксим, цефепим, азитромицин, кларитромицин, хлорамфеникол, тетрациклин, ципрофлоксацин и ко-тримоксазол.

Контроль качества проводили для S. pneumoniae и S. pyogenes - S. pneumoniae ATCC 49619. Для Н. influenzae - Н. influenzae АТСС 49247 и АТСС 49766 (контрольные штаммы).

Согласно цели исследования была произведена оценка фармакоэпидемиологических данных у 308 пациентов острым синуситом по материалам историй болезней за 2001 - 2003 гг. в специализированных оториноларингологических отделениях, а также в крупных лечебно-диагностических учреждениях Санкт-Петербурга.

Исследование включало выбор частоты назначения антибиотиков и других лекарственных средств, доз и путей введения, продолжительности терапии, нежелательных лекарственных реакций и частоту проведения бактериологического исследования.

Для сбора фармакоэпидемиологических данных нами разработана индивидуальная регистрационная карта, которая включала следующие показатели: название лечебного учреждения, номер истории болезни или амбулаторной карты, инициалы пациента, количество дней нетрудоспособности или нахождения в стационаре, возраст, пол, диагноз (основной, сопутствующий), рентгенологическое исследование околоносовых пазух, бактериологическое исследование, аллергические реакции, нежелательные явления, осложнения и хирургические вмешательства. Для оценки антибактериальной терапии регистрировались следующие показатели: препарат (генерическое название), разовая доза, путь введения, суточная доза, длительность курса, общая доза.

Статистическая обработка данных, полученных в ходе исследования, проводилась с использованием пакета прикладных программ Microsoft Exel 4.0, Statgrafics. Сравнение частотных характеристик изучаемых явленией и расчет доверительных интервалов для них проводились с использованием точного метода Фишера. Для оценки возмозможного разброса относительных показателей расчитывали их стандартную ошибку.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

В результате оценки полученных данных микробиологического исследования выявлен спектр возбудителей острого бактериального синусита. Патогенная микрофлора выделена у 103 (67,8%) из 152 пациентов. Отрицательный результат отмечен у 49 (32,2%) больных (рис. 1). Всего идентифицировано 114 штаммов аэробных бактерий. Причем-монокультура выделена у 93 (90,3%), а микробные ассоциации у 10 (9,7%) пациентов.

67,8%

Рисунок 1: Частота выделения возбудителей из пунктата максиллярных синусов.

Наиболее часто из пунктата околоносовых пазух высевали S. pneumoniae - 57 (50,0%) штамма, Н. influenzae - 23 (20,2%) штамма и Р-гемолитический стрептококк (гр. С-2, F-2, G-3) - 12 (10,6%) штамма.

Монокультура этих микроорганизмов выделена у 52 (50,9%), 14 (13,6%) и 10 (9,7%) пациентов соответственно, у 5 (4,9%) пациентов выявлена ассоциация Spneumoniae + Н.influenzae между собой, в 5 (4,9%) случаях Н. influenzae выделена в ассоциации с р-гемолитическими стрептококками группы F, S.aureus и S.constellatus. В целом пневмококк и гемофильная палочка были среди возбудителей заболевания более чем в 70% случаев.

Достаточно большую группу по частоте встречаемости представляют собой Р-гемолитические стрептококки не группы А - 17 (15,0%) штаммов. Она включает р-гемолитические стрептококки группы G - 3 (17,6%) штаммов, группы С и F по 2 (11,8%), S. constellatus-2(11,8%), S. intermedius - 1 (5,9%), другие 7 (41,1%) штаммов. Было выделено 2 (1,8%) штаммов S. pyogenes и 5 (4,4%) штаммов S.aureus. Другие бактерии, выделенные при остром синусите, были представлены по 2 (1,8%) штамма негемолитического стрептококка и M.catarrhalis и по 1 (0,9%) штамму Gemella spp., P.aerugenosa, Кpneumoniae, Exoli и Hparainfluenzae.

Таблица 1: Штаммы бактерий, выделенные у пациентов с острым синуситом

Возбудитель Количество % от общего

штаммов

S.pneumoniae 57 50,0

H.influenzae 23 20,2

Р-гемолитический стрептококк (гр. С-2,

F-2, G-3) 12 10,5

S.aureus 5 4,4

S.pyogenes 2 1,8

Негемолитический стрептококк 2 1,8

S.constellatus 2 1,8

S.intermedius 1 0,9

S.anginosus 1 0,9

Gemella spp. 1 0,9

Viridans streptococci 1 0,9

S.oralis 1 0,9

M.catarrhalis 1,8

H.parainfluenzae 1 0,9

K.pneumoniae 1 0,9

P.aeruginosa 1 0,9

E.coli 1 0,9

Всего 114 100%

Микробные ассоциации, выделенные в ходе исследования, представлены преимущественно 5. pneumoniae + Н. Influenzae в 5 случаях и Н. influenzae + Р-гемолитический стрептококк гр. F в 2 случаях, а также Н. Influenzae+S. aureus 1, Н. Influenzae+S. constellatus 1 uS. oralis+H. Parainfluenzae 10% 1.

Установлено, что наиболее высокая резистентность среди выделенных штаммов S. pneumoniae отмечалась к Тетрациклину и Ко-тримоксазолу. Распределение носило бимодальный характер с образованием чувствительной и резистентной популяций. При этом к тетрациклину были резистентными 14 (24,6%) штаммов, из них 1 (1,8%) был умеренно-резистентным (МПК 4 мг/л) и 13 (22,8%) резистентными (МПК 8-64 мг/л).

К ко-тримоксазолу были резистентными 30 (52,7%) штамма, из них 18 (31,6%) умеренно-резистентными (МПК 1-2 мг/л) и 12 (21,1%) резистентными (МПК 4 мг/л). Среди 27 чувствительных к ко-тримоксазолу штаммов 5 (18,6%)

располагались рядом с пограничной точкой, что позволяет прогнозировать возможный быстрый рост резистентности S. рпеитоп 'ше к ко-тримоксазолу.

К антибиотикам с высоким уровнем резистентности S. рпеитоп 'ше можно также отнести хлорамфеникол, к которому были резистентны 4 (7%) штамма (МПК8-16мг/л).

Пенициллин и ампициллин относились к антибактериальным препаратам с промежуточным уровнем резистентности. К пенициллину и ампициллину были умеренно-резистентными по 1 (1,8%) штамму (МПК 0,125-0,5 мг/л). Однако, для 20 (35,1%) среди всех (56) чувствительных штаммов МПК пенициллина и ампициллина составляла 0,064 мг/л, т.е. находилась вплотную к пограничной точке между чувствительными и умеренно-резистентными штаммами, что также может говорить о возможном быстром росте резистентности S. pneumoniae к пенициллину и ампициллину.

Установлена хорошая активность in vitro клиндамицина (МПК90 0,064 мг/л) и макролидов (МПК90 для эритромицина 0,064 мг/л, азитромицина 0,125 мг/л, кларитромицина 0,032 мг/л). По МПК этих антибиотиков распределение штаммов носило мономодальный характер. Только 1 (1,8%) штамм был резистентным к клиндамицину (МПК 1 мг/л), эритромицину (МПК 2 мг/л), азитромицину (МПК 8 мг/л) и кларитромицину (МПК 2 мг/л). Диапазон МПК ципрофлоксацина составил 0,5-4 мг/л МПК50 1 мг/л, МПК90 2 мг/л.

При определении МПК к амоксициллину (МПК90 0,032 мг/л), амоксициллину/клавуланату (МПК90 0,032 мг/л), цефотаксиму (МПК,,, 0,016 мг/л), цефепиму (МПК^ 0,064 мг/л), левофлоксацину (МПК90 0,5 мг/л), моксифлоксацину (МПК90 0,125 мг/л) не было выявлено резистентных штаммов. Отмечено мономодальное распределение исследованных штаммов по МПК данных антибиотиков. При этом наиболее высокой активностью in vitro обладали цефотаксим, амоксициллин и амоксициллин/клавуланат.

Нами установлено что характеристика активности с одной стороны и резистентности с другой для препаратов с высокой и низкой чувствительностью различаются статистически достоверно (р<0,001) (табл.3).

Таблица 3: Чувствительность S. pneumoniae к антибиотикам по результатам определения МПК методом разведений в бульоне.

Препарат Критерии интерпретац ИИ Число штамм ов Р, % У/Р. % Ч, % МПКад мг/л МПК.» мг/л Диапазон МГ1К, мг/л

Пенициллин Ч<0,064 Р>2 57 0 1,8 98,2 0,064 0,064 0,064-0,5

Амоксициллин Ч<2 Р>8 57 0 0 100 0,032 0,032 0,032-0,125

Амоксициллин /клавуланат 4S2 Р>8 57 0 0 100 0,032 0,032 0,032-0,125

Цефотаксим 4SI Р>4 57 0 0 100 0,008 0,016 0,008-0,064

Цефепим Ч<1 Р>4 57 0 0 100 0,032 0,064 0,008-0,25

Клиндамицин Ч<0,25 Р>1 57 1,8 0 98,2 0,032 0,064 0,016-1

Эритромицин Ч<0,25 Р>1 57 1,8 0 98,2 0,032 0,064 0,016-2

Азитромицин Ч<0,5 Р>2 57 1,8 0 98,2 0,064 0,125 0,032-8

Кл эритромицин Ч<0,25 Р>1 57 1,8 0 98,2 0,032 0,032 0,016-2

Тетрациклин Ч<2 Р>8 57 22,8 1,8 75,4 0,25 16 0,25-64

Ко-тримоксазол Ч<0,5 Р>4 57 21,1 31,6 47,4 0,5 2 0,064-4

Хпорамфеникол 4^4 Р28 57 7 0 93,0 2 4 1-16

Ципрофлоксацин — 57 0 0 0 1 2 0,5-4

Левофлоксацин Ч<2 Р>8 57 0 0 100 0,5 0,5 0,5-1

Моксифлоксацин 4SI Р>4 57 0 0 100 0,125 0,125 0,125-0,25

Примечание: Ч-Чувствителъные; У/Р - Умеренно резистентные; Р -Резистентные.

Все выделенные штаммы Н influenzae были чувствительны к амоксициллину/клавуланату (МПК90 2 мг/л), цефуроксиму (МПК90 2 мг/л),

цефотаксиму (МПК90 0.03 мг/л)„ цефепиму (МПКад 0,125 мг/л), азитромицину (МПКад 2 мг/л), ципрофлоксацину (МПКад 0,03 мг/л). Было выявлено несколько штаммов с умеренной резистентностью, распределение которых носило мономодальный характер - 1 (4,8%) штамм умерено-резистентный к ампициллину (МПК 2 мг/л) и 2 (9,5%) к кларитромицину (МПК 16 мг/л). Наибольшая активность in vitro отмечена для цефотаксима, цефепима, ципрофлоксацина и амоксициллина/клавуланата. Выявленная in vitro резистентность к кларитромицину не может быть в полной мере применима к предсказанию клинической эффективности, так как in vivo кларитромицин образует активный метаболит 14-гидроксикларитромицин в 2-4 раза превосходящий исходный субстрат по активности в отношении Н. Influenzae.

К ко-тримоксазолу были резистентными 6 (28,5%) штаммов, из них 2 (9,5%) умеренно-резистентными (МПК 1-2 мг/л) и 4 (19%) резистентными (МПК 4-8 мг/л). Распределение МПК было бимодальным, с образованием чувствительной и резистентной популяций. При этом число штаммов уменьшалось при приближении к зоне умеренной резистентности и вновь возрастало в зоне рензистентности. Было выявлено по 1 (4,8%) штамму резистентному к тетрациклину и хлорамфениколу и 2 (9,5%) резистентных к ампициллину (табл. 3, рис. 10).

Нами установлено что характеристика активности с одной стороны и резистентности с другой для препаратов с высокой и низкой чувствительностью различаются статистически достоверно (р<0,005) (табл. 4).

Таблица 4. Чувствительность Н. тАигюаг к антибиотикам по результатам определения МПК методом разведений в бульоне.

Препарат Критерии интерпретац ИИ Число штамм ов Р, % У/Р, % Ч, % МПК51) мг/л МПК90 мг/л Диапазон МПК, мг/л

Ампициллин 451 Р>4 21 Я5 4,8 85,7 0,25 0,5 0.125-2

Амоксициллин /клавуланат Ч<4 Р>8 21 0 0 100 0,5 1 0,032-4

Цефуроксим 4S4 Р>16 21 0 0 100 0,5 2 0,064-4

Цефотаксим Ч<2 21 0 0 100 0,032 0,032 0,032-0,25

Цефепим Ч<2 2! 0 0 100 0,064 0,125 0,032-0,5

Азитромицин Ч<4 21 0 0 100 1 2 0,5-2

Кл эритромицин Ч<8 PS32 21 0 9,5 90,5 8 8 2-16

Ципрофлоксацин 4^1 21 0 0 100 0,032 0,032 0,032-0,25

Тетрациклин PS8 21 4,8 0 95,2 0,5 0,5 0,25-1

Хлорамфеникол Ч<2 Р>8 21 4,8 0 95,2 0,5 0,5 0,064-2

Ко-тримоксазол Ч<0,5 Р>4 21 19,0 9,5 71,4 4 4 0,032-8

Примечание: Ч — Чувствительные; У/Р - Умеренно резистентные; Р -Резистентные.

Многие исследователи отмечают, что третьим по значимости патогеном при остром синусите является М. catarrhalis [Spector S.L. 1998, Einarson T.R. 1997, Lacroix J.S. 2002]. Но в нашем исследовании этот микроорганизм был выделен только у 2 пациентов, что составило 1,8% от общего числа возбудителей, и является клинически незначимым в Санкт-Петербурге.

Другие бактерии, такие как S. oralis, S. aureus, H. parainfluenzae обнаруживались редко (0,9%-4,4%), что соответствует данным других исследователей [Ronchetti M.P. 1998, Friedland I.R. 1994, Baquero F 1996].

Из 308 человек, находившихся на лечении по поводу острого синусита 161 (52,3%) были мужчины 147 (47,7%) - женщин. Антибиотики использовались во всех случаях лечения острого синусита.

Наиболее часто назначаемыми антибактериальными препаратами у этих больных были амоксициллин - 21,1% и ципрофлоксацин - 14,9%. В 13,6% случаев лечение проводилось Амоксициллином/клавуланатом. Ампициллин применяли - у 12,7%, линкомицин использовался в - 12,3%. Далее по частоте назначения следуют: рокситромицин - 6,2%, ко-тримоксазол - 5,9% случаев, цефазолин - в 4,9%, азитромицин - в 4,5%. В самую меньшую по частоте встречаемости группу входили - мидекамицин (макропен) — 2,9% и ампиокс (ампициллин + оксациллин) - 1,0%.

В условиях стационара несомненно превалировал парентеральный путь введения антибактериальных препаратов - 52.3%, однако выбор антибактериального препарата не всегда проводился адекватно. По частоте назначения на первом месте стоят амоксициллин/клавуланат и амоксициллин по 20,5% и 19,7% соответственно. Эти антибактериальные препараты стоят на первом месте в международных рекомендациях по терапии острого риносинусита. Обращает на себя внимание, что третьим по частоте назначения в условиях стационара был линкомицин 18,1%, который по современным данным относится к небезопасным и токсичным препаратам. Также нельзя забывать об ограниченнии его использования при терапии острого риносинусита в связи с отсутствием активности против H.influenzae и M.Catarrhalis, являющимися в достаточно большом проценте случаев причинно - значимыми микроорганизмами в развитии острого риносинусита. При остром синусите назначение антибактериальных препаратов из группы линкосамидов оправдано только при доказанной пневмококковой этиологии.

Следующим по частоте назначения антибактериальным препаратом был Ципрофлоксацин 12,6%, относящийся к группе фторхинолонов И-поколения. Согласно полученным результатам к данному препарату не отмечалось резистентности, как со стороны выделенных штаммов S. pneumoniae, так и со

стороны штаммов Н. Injluenzae Однако, учитывая тот факт, что к препаратам из группы фторхинолонов 11-1У поколений, отмечается низкий уровень, а в большинстве случаев полное отсутствие резистентности, а также возможность наличия непереносимости на антибактериальные препараты из группы В-лактамов, следует использовать препараты данной группы в качестве препаратов группы "резерва", а также применять при аллергии к Р-лактамам.

Рис. 2: Назначение антимикробных препаратов в стационарах

Далее по частоте назначения были - цефазолин 10,2% и ампициллин 9,5%. Антибиотики группы цефалоспоринов П-Ш поколений также относятся к группе антибактериальных препаратов ряда и относятся к

антибиотикам первого выбора. На данном этапе к ним не выявлена резистентность со стороны причинно-значимых возбудителей острого риносинусита. По данным литературы антибиотики данной группы рекомендованы к применению при эмпирической терапии острого

риносинусита, но наиболее благоприятно использование антибиотиков данной группы с улучшеннной компетентностью, таких как цефотаксим, цефепим.

Антибактериальные препараты группы ампициллина также имеют достаточно низкий уровень резистентности со стороны штаммов S. рпеитопшае 1,8%. Резистентность выделенных штаммов H.influenzae несколько выше -14,3%- Использование данного антибиотика показано только при отсутствии таких антибактериальных препаратов, как амоксициллин или амоксициллин/клавуланат.

Антибактериальные препараты группы макролидов: рокситромицин и кларитромицин были назначены в 1,6% и 7,9% случаев. Их назначение оправданно при отсутствии, непереносимости, а также при комбинированной терапии острых риносинуситов.

Рисунок 3: назначение антимикробных препаратов в поликлиниках.

Что касается назначения антибактериальных препаратов амбулаторным пациентам, также в 8,3% случаях назначался линкомицин, о котором упоминалось выше. Нельзя не отметить достаточно частое назначение -9,9%- такого препарата, как ко-тримоксазол, к которому по международным и отечественным данным неуклонно растет уровень резистентности микроорганизмов. По нашим данным резистентность к данному препарату наблюдалась со стороны выделенных штаммов пневмококков в 52,7% случаях, а со стороны штаммов гемофильной палочки в 28,5% случаях. Учитывая эти данные, а также наличие на сегодняшний день в арсенале врача достаточно широкого выбора антибактериальных препаратов, назначение данного препарата должно быть ограничено.

Обращает на себя внимание назначение таких препаратов как мидекамицин (макропен) - 5% и ампиокс - 1,7%, которые не относятся к препаратам выбора при назначении терапии острого риносинусита (РисЗ).

Проведенное фармакоэпидемиологическое исследование позволило выявить ряд основных проблем в применении антибактериальных препаратов при лечении острых риносинуситов в условиях поликлиник и стационаров. Основной проблемой в лечении острых синуситов является выбор адекватного антибактериального препарата с учетом данных антибиотикорезистентности со стороны основных возбудителей острых синуситов. Это обусловлено появлением в клинической практике большого числа новых антибиотиков, а также ростом устойчивости основных возбудителей к антибактериальным препаратам. Полученные данные имеют значение для эмпирической антибактериальной терапии острого синусита.

ВЫВОДЫ

1. Наиболее частыми возбудителями острого синусита в Санкт-Петербурге являются S.pnewnoniae, H.influenzae, которые являются этиологически значимыми в 70,2% случаев.

2. В Санкт-Петербурге наиболее высокой активностью по отношению к S.pneumoniae обладают аминопенициллины, цефалоспорины III-IV поколений, фторхинолоны III-IV поколений,

3. Высокой активностью в Санкт-Петербурге против Н. inflitenz,ae обладают ингибиторо-защищенные аминопенициллины, цефалоспорины III-IV поколений, азитромицин и фторхинолоны, статистически достоверная (р<0,05) низкая активность характерна для ампициллина и ко-тримоксазола.

4. Наиболее высокий уровень резистентности у S.pneumoniae, и H.influenzae выявлен к ко-тримоксазолау и тетрациклину, а у . H.influenzae также к ампициллину и амоксициллину.

5. Фармакоэпидемиологический анализ выявил, что при терапии острого синусита в 30,9% случаев антибактериальная терапия проводилась без учёта клинически значимых возбудителей острого синусита и их чувствительности к современным антибиотикам.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для терапии острого синусита следует принимать пероральные

антибиотики, активные против S.pneumoniae и H.influenzae:

амокициллин, амоксициллин/клавуланат, цефуроксим.

Альтернативными препаратами являются макролиды, фторхинолоны Ш-1У поколений.

2. Следует ограничить применение ко-тримоксазола и тетрациклина ввиду высокого уровня резистентности.

3. Основным путём введения препаратов в амбулаторной практике должен стать прием препарата внутрь, парентеральное введение может применяться при тяжелых формах острого синусита у стационарных больных.

4. Для оптимизации антибактериальной терапии острого синусита в Санкт-Петербурге следует периодически проводить региональные фармакоэпидемиологические и микробиологические исследования.

Список работ, опубликованных по материалам диссертации:

1. Сергеев Д.В. Об этиологии острых синуситов // Российская оториноларингология. - 2003. - №1. - С. 129-131.

2. Сергеев Д.В. Этиология острых риносинуситов в Северо - Западном регионе // Российская оториноларингология. - 2004. - №1. - С.89-93.

3. Янов Ю.К., Страчунекий Л.С., Науменко Н.Н., Сергеев Д.В. Современные подходы к диагностике и антибактериальной терапии острого бактериального риносинусита // Российская оториноларингология. - 2004. - №3. - С.124 - 128.

4. Сергеев Д.В., Янов Ю.К., Страчунский Л.С., Науменко Н.Н. Вопросы чувствительности и резистентности к антибиотикам

возбудителей острых синуситов // Российская оториноларингология. -2004.- №6. -С. 123-129. 5. Сергеев Д.В., Янов Ю.К., Страчунский Л.С., Науменко Н.Н. Фармакоэпидемиологическая оценка применения антибиотиков при лечении острого синусита в условиях поликлиники и стационара // Российская оториноларингология. - 2005. - №1. — С. 144-148.

Подписано в печать 02.06.2005 г. Тираж 100 экз. ЦОП ВИМАИВиВС. С-Пб, Александровский парк, 7

1 s I"?.", : ,

1704

medical-diss.com

Принципы антибактериальной терапии -Медицинский портал

Принципы антибактериальной терапии

 

Основными препаратами в терапии больных бактериальными инфекциями являются антибиотики, которые позволяют проводить этиотропную терапию путем воздействия на причину заболевания. Сегодня термин “антибиотики” объединяет все лекарственные препараты, подавляющие жизнедеятельность возбудителей инфекционных заболеваний, таких как бактерии, грибки и простейшие. Данный класс препаратов включает вещества: а) природные – продуцируемые микроорганизмами; б) полусинтетические – получаемые в результате модификации структуры природных; в) синтетические (сульфаниламиды, хинолоны и др.). В настоящее время создано очень большое число новых противобактериальных средств, что связано с постоянно меняющимися свойствами давно известных микрорганизмов, появлением новых возбудителей и их лекарственной устойчивостью к антибиотикам.

В прошлом у врача часто была ограничена возможность выбора препарата. Сегодня в связи с открытием новых препаратов и модификацией уже известных компонентов лекарственных соединений значительно расширились возможности, но в то же время осложнился выбор этиотропного препарата.

Лечение инфекционных больных всегда должно быть комплексным и направлено в первую очередь на возбудителя болезни. Назначение препаратов обосновывается этиологией заболевания, а также патогенезом с учетом физиологических особенностей организма, тяжестью и периодом болезни.

При проведении этиотропной терапии прогнозирование ее эффективности обычно основывается на данных бактериологического или вирусологического исследований (идентификация вида микроорганизма – возбудителя инфекционного процесса, определение его чувствительности). В то же время, предсказать клинический эффект этиотропного препарата у конкретного больного бывает достаточно сложно, так как имеется много факторов, которые в конечном итоге влияют на возможные исходы терапии.

В отношении антибактериальной терапии факторы влияющие на ее эффективность можно распределить по четырем группам.

  1. Чувствительность микроорганизма, вызвавшего заболевание, к назначенному антибактериальному препарату.
  2. Факторы макроорганизма – иммунная система человека и ее взаимодействие с возбудителем и антибиотиком.
  3. Фармакодинамические факторы взаимодействия антибиотиков и микроорганизмов в условиях макроорганизма – бактерицидное действие, активность субингибирующих концентраций, постантибиотический эффект.
  4. Фармакокинетические факторы.

Сегодня число естественных, полусинтетических и синтетических антибактериальных препаратов измеряется тысячами. Однако на практике могут быть использованы лишь десятки антибиотиков, которые мало токсичны и имеют достаточный антибактериальный эффект.

Устойчивость бактериальных агентов инфекционных заболеваний к антибиотикам является основной причиной, ограничивающей эффективность антибактериальной терапии. Необходимо указать, что устойчивость возбудителей к антибиотикам может варьировать в широких пределах в различных регионах. Некоторые возбудители инфекционных заболеваний со времени открытия антибиотиков практически мало изменили характер первоначальной чувствительности к этим препаратам (стрептококки группы А, менингококки, бруцеллы, некоторые сальмонеллы). Наибольшее значение проблема устойчивости микроорганизмов приобрела по отношению к стафилококкам, шигеллам, эшерихиям, протею, среди которых антибиотикоустойчивые штаммы выделяются с наибольшей частотой.

У других, реже встречающихся микроорганизмов, таких как Citrobacter, Providenciae, Moraxella и Acinetobacter, также развивается резистентность к широкому ряду антибиотиков.

В настоящее время антибиотикоустойчивость является проблемой не только при госпитальных, но и при внебольничных инфекциях. Принципиально важным для практики моментом является то, что при амбулаторных инфекциях уровень антибиотикорезистентности в пределах обширного географического региона может быть предсказан на основании данных периодических скрининговых исследований. Для стационаров имеет значение только мониторинг микробиологической ситуации в конкретном учреждении. При госпитальных инфекциях существует ряд патогенов, в отношении которых антибиотики практически неэффективны. Такими сегодня являются метициллинорезистентные стафилококки, множественно резистентные энтерококки, псевдомонады и некоторые энтеробактерии.

Более важным показателем, определяющим развитие устойчивости к антибиотикам, является не столько объем используемых антибиотиков, сколько их тип (или типы). Применение некоторых антибиотиков, даже в небольших количествах, приводит к возникновению проблем резистентности. Лечебные учреждения, в которых существуют проблемы резистентности, должны не только проводить анализ общего количества используемых антибиотиков, но и обратить внимание на важнейший фактор – какие именно антибиотики применяются для лечения больных. Своевременная и правильная политика по замене применяемых антибиотиков на другие имеет принципиальное значение не только в эффективности антибактериальной терапии, но и в борьбе с резистентностью микроорганизмов к этим лекарственным препаратам.

Неудачи антибиотикотерапии связаны, прежде всего, с тем, что проводится лечение без учета чувствительности возбудителей инфекционного заболевания к назначаемому препарату, не соблюдается индивидуальная тактика антибиотикотерапии.

Бактериологические лаборатории играют важную роль в борьбе с инфекцией, осуществляя надзор за использованием антибиотиков и проводя оценку эффективности работы в больницах по борьбе с инфекциями. Следует, однако, иметь в виду, что лаборатории, пользующиеся ускоренными полуавтоматизированными или автоматизированными экспресс-методами определения чувствительности микробов, нередко получают заниженные показатели уровней резистентности, что затрудняет распознавание проблемы и оценку мероприятий по борьбе с устойчивостью. Тщательное осуществление мер по борьбе с инфекциями является важнейшим фактором, ограничивающим распространение резистентных микроорганизмов в лечебном учреждении.

Для определения чувствительности микробов к антибиотикам существует ряд методов: метод последовательных разведений в жидкой питательной среде или питательном агаре, метод диффузии в агар (метод дисков, насыщенных антибиотиками) и ускоренные методы. Метод дисков прост, широко используется, но дает лишь качественный ответ.

Микробиологическое исследование играет важную роль в диагностике, профилактике и лечении инфекционных заболеваний. Оно представляет собой многоступенчатый процесс (забор проб клинического материала и транспортировку его в лабораторию, проведение первичного посева и получение чистой культуры, дифференциацию и идентификацию выделенных культур, определение чувствительности их к антибактериальным препаратам). При заборе проб необходимо в каждом конкретном случае учитывать особенности предполагаемого инфекционного процесса. Исследуемый материал собирается в стерильную посуду, соблюдая правила асептики.

В инфекционной практике наиболее часто производится забор для микробиологического исследования ликвора, мочи, кала, крови, материала из зева.

Ликвор целесообразно забирать шприцом при спиномозговой пункции после тщательной дезинфекции кожи и немедленно доставлять в теплом виде в лабораторию или сохранять до посева при температуре 35-37°С.

Для микробиологического исследования мочи необходимо использовать среднюю порцию утренней мочи при естественном мочеиспускании после тщательного туалета наружных половых органов. При этом мочу собирают в стерильные флаконы с широким горлом или баночки с крышками.

Кровь для исследования берут на высоте температуры и озноба шприцом из вены после тщательной дезинфекции кожи. Посев крови необходимо делать у постели больного над спиртовкой.

Из зева забор материала производят тампоном с миндалин, дужек, язычка, задней стенки глотки. В случаях проведения исследований на менингококк забор материала производят изогнутым тампоном из носоглотки. Материал со слизистой носа забирают одним ватным тампоном из обеих ноздрей. Мокроту собирают утром после туалета полости рта в стерильную банку.

В качестве транспортных сред лучше использовать среды Стюарта и Амиеса, которые позволяют увеличить срок доставки сред в бактериологическую лабораторию до 48 часов.

Полученный исследуемый материал, как правило, микроскопируют в нативном состоянии и засевают на плотные питательные среды общего назначения (кровяной, шоколадный и сывороточный агар), а также селективноингибирующие среды: агар Эндо – для грамотрицательных бактерий, кровяной агар с налидиксовой кислотой или с колистином – для грамположительных бактерий, желточно-солевой или маннит-солевой агар – для стафилококков, среда Калины – для энтерококков, ТМ (Thayer-Martin) – для патогенных нейссерий, неселективные и селективные среды для выращивания анаэробов. Важным условием является получение изолированных колоний, используемых для получения чистых культур, их дифференциации и дальнейшего определения чувствительности к антибиотикам. В случаях, когда в биоматериале содержится небольшое количество микроорганизмов важным моментом является параллельный засев испытуемого материала в жидкие и полужидкие среды обогащения (сахарный бульон, сывороточный бульон, тиогликолевая среда). Наиболее трудоемким и ответственным этапом микробиологического исследования является дифференциация и идентификация возбудителей (определение родовой, видовой и типовой принадлежности микроорганизмов). Данный этап осуществляется при изучении целого комплекса свойств микроорганизмов: морфологических, тинкториальных, культуральных, ферментативных, антигенных. При идентификации микроорганизмов нужно работать только с чистой культурой, поскольку присутствие посторонних микроорганизмов может исказить результаты исследования и послужить поводом для ошибочного заключения.

В результате внедрения в клиническую практику большого количества антибактериальных препаратов существенно повысилась эффективность лечения инфекционных больных, однако у микроорганизмов появились новые механизмы резистентности. В свою очередь это повлекло ужесточения требований к стандартизации существующих методов оценки антибиотикорезистентности и разработки новых подходов к интерпретации результатов. Наиболее принципиальными изменениями в методологии оценки антибиотикорезистентности и интерпретации результатов являются следующие:

  1. Концепция групповых препаратов, позволяющая максимально эффективно выявлять случаи приобретенной резистентности микроорганизма.
  2. Концепция интерпритационного учета результатов оценки антибиотикочувствительности, основанная на моделировании генотипа исследуемого микроорганизма с последующей корректировкой данных, получаемых in vitro, и выдачей клинических рекомендаций по лечению.
  3. Система контроля качества оценки антибиотикочувствительности.
  4. Существенная корректировка критериев чувствительности микроорганизмов к известным антибактериальным препаратам и критериев чувствительности к новым.
  5. Корректировка требований по составу питательных сред и содержания препаратов в дисках при постановке диско-диффузионного метода.
  6. Эпсилометрический метод оценки антибиотикочувствительности.

Сегодня без учета перечисленных фактов невозможно получение достоверных результатов оценки антибиотикочувствительности, а соответственно и квалифицированное применение антибактериальных препаратов. Необходимо подчеркнуть, что основной целью исследований на антибиотикорезистентность является выявление приобретенной устойчивости к антибактериальным препаратам у возбудителей инфекционных болезней. Подтверждение наличия у микроорганизма природной чувствительности или устойчивости к антибиотикам не может являться целью практических исследований. При проведении исследований на антибиотикорезистентность, как правило, решаются две основные задачи. Обосновывается назначение оптимальной индивидуальной антибиотикотерапии у конкретного больного. Проводится обоснование эмпирической антибиотикотерапии, основываясь на данных эпидемиологического мониторинга за уровнем антибиотикорезистентности микроорганизмов, циркулирующих в конкретных регионах или учреждениях. Прежде, чем приступать к проведению исследования антибиотикорезистентности необходимо оценить целесообразность данного исследования, выбрать антибактериальные препараты, подлежащие включению в исследование, а также выбрать метод проведения исследований и контроль качества.

Исследования антибиотикорезистентности целесообразно проводить, если уровень устойчивости выделенного от больного этиологического агента к антибактериальным препаратам не может быть предсказан исходя из его идентификации или вероятной таксономической принадлежности. Необходимо помнить, что проведение исследований для практических целей по определению антибиотикорезистентности микроорганизмов при отсутствии стандартизованных методик для конкретного антибактериального препарата или возбудителя заболевания не рекомендуется из-за отсутствия обоснованных критериев оценки результатов и высокой вероятности получения недостоверных результатов. В таких случаях результаты исследований не могут служить основанием для назначения антимикробного препарата. Очень осторожно необходимо оценивать факты выявления резистентности у микроорганизмов, для которых этот феномен не был ранее описан в научной литературе.

Исследованию на антибиотикорезистентность подлежат все микроорганизмы, выделенные из первично стерильных жидкостей органов и тканей человека. Особое внимание целесообразно уделять изучению антибиотикорезистентности микроорганизмов, относящихся к таксономическим группам, у которых характерна высокая частота распространения приобретенной устойчивости.

Нет необходимости исследовать антибиотикорезистентность представителей нормальной микрофлоры человека при их выделении из естественных мест обитания.

При выборе антибиотиков, подлежащих к включению в исследование главными ориентирами являются сведения о природной устойчивости или чувствительности отдельных микроорганизмов или их групп и клиническая эффективность антибактериальных препаратов. Естественно, в исследование включаются антибактериальные препараты, обладающие природной активностью в отношении выделенных микроорганизмов с хорошей клинической эффективностью при соответствующих заболеваниях. Антибиотики, как правило, разделяются на две группы: подлежащие изучению в обязательном порядке и дополнительные. Причем, в каждой из указанных групп, препараты можно разбивать на подгруппы в соответствии с механизмом действия и микробиологическими свойствами. Такое деление позволяет в каждой подгруппе характеризовать препараты общими микробиологическими свойствами и наличием перекрестной резистентности. Кроме того, при подобном делении полученные сведения по антибиотикорезистентности к каждому из препаратов подгруппы могут быть с высокой степенью вероятности перенесены на всю подгруппу.

Таким образом, проблема резистентности бактерий к антибиотикам с каждым годом становится все более актуальной. В решении этой проблемы могут существенно помочь хорошие знания врачей антибиотикотерапии, правильная стратегия лечебного учреждения в выборе антибиотиков в соответствии с существующей ситуацией.

Несомненно, спектр микробиологической активности препарата является определяющим в выборе, однако, всегда необходимо учитывать фармакокинетические, фармакодинамические и экономические параметры.

В настоящее время существует понятие “химиотерапевтическая резистентность макроорганизма”, т.е. отсутствие результатов лечения не связано с антибиотиком, а определяется состоянием организма больного, снижением его реактивности. Не вызывает сомнений, что одним из важнейших факторов, определяющих исход инфекции, наряду с этиотропностью антибактериальной терапии, является иммунная система человека. Известно, что у больных с приобретенным или врожденным иммунодефицитом инфекции могут развиваться молниеносно, характеризоваться быстропрогрессирующим течением, при этом существенно снижена эффективность антибактериальных препаратов. При ряде иммунодефицитных состояний характерно развитие определенных инфекций: например, пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci (ранее обозначались как Pneumocystis carinii), у больных СПИДом, пневмококковый сепсис после спленэктомии и др. Несмотря на то, что в последние годы активно разрабатываются и внедряются в клиническую практику методы стимуляции и коррекции нарушенного иммунитета, следует отметить, что наши знания об иммунной системе человека и возможности ее стимуляции недостаточны для проведения дифференциальной иммунокорригирующей терапии.

Крайне недостаточны наши знания о взаимодействии антибактериальных средств и иммунной системы человека, а между тем, воздействие антибиотиков на специфические и неспецифические защитные реакции макроорганизма является важным компонентом противоинфекционной резистентности. В настоящее время выраженные иммуностимулирующие свойства установлены только у одного цефалоспоринового антибиотика третьего поколения – цефодизима и у ряда представителей группы макролидов. Они заключаются в прямом стимулирующем воздействии цефодизима на функциональное состояние нейтрофилов.

Некоторые макролиды (эритромицин, рокситромицин, спирамицин, азитромицин) в терапевтических дозах имеют основные функции нейтрофилов – адгезию и хемотаксис, благодаря чему они проникают в очаг воспаления. Кроме того, они могут усиливать антибактериальные действия нейтрофилов. Возможно, именно с этим свойством связан положительный эффект макролидов при инфекции, вызванной Pseudomonas aeruginosa, у больных муковисцидозом, а также воздействие на внутриклеточных бактериальных агентов.

В последние годы было установлено, что макролидные антибиотики (в частности, рокситромицин, в меньшей степени кларитромицин и азитромицин), а также фторхинолоны уменьшают продукцию макрофагами цитокинов (интерлейкина-1) и фактора некроза опухоли, что снижает нежелательные последствия высвобождения эндотоксина (эндотоксический шок) при взаимодействии антибиотика и бактериальной клетки.

Антибиотики часто не оказывают достаточного эффекта при инфекционных заболеваниях, протекающих на фоне применения кортикостероидов, цитостатиков, при сопутствующей лучевой болезни и др.

Реакция органов и тканей или организма в целом на введенный препарат зависит не только от химических особенностей действующего вещества, но и от его взаимодействия с теми или иными реагирующими органами – “мишенями”. Неудачи лечения нередко могут быть обусловлены неправильным выбором доз и методом введения препарата, поздним началом лечения, применением антибактериальных препаратов в заниженных дозах при комбинированной терапии, недостаточностью продолжительности курса.

Не всегда учитывается возможность инактивации препаратов ферментативными системами организма, связывания их белками крови и тканей. Даже при чувствительности возбудителя к антибиотику неудовлетворительные результаты лечения могут быть из-за плохого проникновения препарата в очаг инфекции, связанного с недостаточностью кровоснабжения, образованием биологического барьера (наличие фибринозных наложений, некроза тканей и т.п.) вокруг очага инфекции, с неблагоприятными условиями всасывания при гинерализованном капиляротоксикозе и др.

Всасывание, распределение, метаболизм и выделение лекарства или его продуктов обмена во времени составляют сущность фармакокинетики. Величина фармакологического ответа на введенное лекарственное вещество определяется как фармакодинамика. Среди фармакодинамических факторов при лечении бактериальной инфекции имеют важное значение следующие: постантибиотический эффект и проантибиотический эффект или эффект субингибирующих концентраций.

Постантибиотический эффект это продолжающееся подавление роста бактерий in vitro при удалении антибиотика из инкубационной среды. Применительно к клинике он может иметь значение в объяснении того факта, что некоторые антибиотики проявляют эффективность при более длительных интервалах дозирования по сравнению с рассчитанными на основании значений их периода полувыведения. Постантибиотический эффект установлен у различных антибактериальных средств, причем наиболее длителен он у аминогликозидов и макролидов, менее выражен у фторхинолонов и практически отсутствует у беталактамных антибиотиков. Необходимо отметить, что в период постантибиотического эффекта микроорганизмы in vitro более подвержены бактерицидному действию нейтрофилов. Данные эффекты показаны на примере действия спирамицина на стрептококки и стафилококки в фазу постантибиотического эффекта.

Проантибиотический эффект или эффект субингибирующих концентраций обусловлен тем, что в концентрациях, не достигающих значений минимальных подавляющих (МПК), антибиотики, не оказывая бактерицидного или бактериостатического действия, способны влиять на структуру и функциональную активность бактериальной клетки. В эксперименте было показано, что некоторые антибактериальные средства в субингибирующих концентрациях изменяют морфологию бактериальной клетки, снижают вирулентность бактерий и делают их более подверженными фагоцитозу макрофагами и нейтрофилами. Самым важным эффектом субингибирующих концентраций антибактериальных препаратов является нарушение внешней мембраны микробной клетки, а также снижение продукции факторов вирулентности (адгезинов, токсинов и др.).

При концентрациях, превышающих МПК, некоторые бактериостатические антибактериальные препараты могут проявлять бактерицидное действие. Необходимо понимать, что характер действия антибиотика на микробные клетки (бактерицидный или бактериостатический) зависит от таких факторов, как вид микроорганизма, рН среды, концентрация антибиотика и др. Например, макролидные антибиотики характеризуются бактериостатическим действием, однако, в отношении некоторых микроорганизмов (стрептококки группы А, пневмококки) при концентрации, в 2-4 раза превышающей МПК, отмечается бактерицидный эффект. Наличие у антибиотика бактерицидной активности принципиально важно при лечении больных с иммунодефицитом или при локализации инфекций в месте, где ограничены возможности собственных защитных сил организма (например, инфекции центральной нервной системы). Зависимость бактерицидности действия антибиотика от его концентрации является важным фактором, которым определяется оптимальный режим дозирования.

Из фармакокинетических параметров антибактериального препарата наиболее важным, имеющим практическое значение, является  биодоступность – доля препарата, попавшего в кровь, от введённой дозы. В ряде ситуаций фармакокинетические причины могут объяснять неудачи антибактериальной терапии. Вариабельность фармакокинетики антибиотиков обуславливает необходимость периодического контроля концентрации их в крови. Концентрация антибиотика, достигаемая в очаге поражения, должна превышать уровень чувствительности возбудителя к антибиотику и обеспечивать бактерицидный или бактериостатический эффекты. Фармакокинетика антибиотика может изменяться при печеночно-клеточной недостаточности, при нарушении выделительной функции почек и т.п. Речь идет о необходимости всестороннего учета свойств возбудителей инфекций.

Экспериментальные исследования in vitro и in vivo показали возможность установления количественной зависимости между концентрациями антибактериальных средств в крови/тканях и выраженностью клинического эффекта. На этом основано предсказание клинической эффективности конкретного препарата. При этом необходимо отметить, что эта зависимость имеет различные характеристики для разных классов антимикробных средств.

В частности, для беталактамных антибиотиков превышение определённых концентраций препарата в крови не сопровождается дальнейшим усилением его бактерицидного действия. Общее количество убитых микроорганизмов находится в прямой зависимости от времени, в течение которого концентрации антибиотиков в крови превышают значение МПК. Учитывая отсутствие у беталактамов значимого постантибиотического эффекта, наиболее важным для достижения клинического эффекта является поддержание сывороточных концентраций, превышающих МПК, между введениями антибиотика. Экспериментальными исследованиями in vivo было установлено, что при применении карбапенемов, пенициллинов, цефалоспоринов для достижения адекватного клинического эффекта концентрации, превышающие МПК, должны поддерживаться в течение не менее 1/2 интервала между дозами. Особенно важно соблюдение интервалов между введениями беталактамных антибиотиков при лечении больных тяжёлыми инфекциями.

Для определения оптимального режима дозирования антибиотика необходимо сопоставлять уровень концентраций препарата перед очередным введением (можно использовать данные справочной литературы) со значением МПК для выделенного возбудителя. При получении значений концентрации антибиотика превышающей или равной известному значению МПК, можно считать, что режим дозирования препарата выбран правильно. В случаях, если концентрация антибиотика меньше значения МПК, то интервалы между введением должны быть уменьшены.

В противоположность беталактамным антибиотикам, при применении аминогликозидов, выраженность бактерицидного действия прямо пропорциональна сывороточной концентрации. Наличие у аминогликозидов выраженного постантибиотического эффекта, позволяет получать хорошие клинические результаты путем увеличения разовой дозы, при этом интервалы между дозами не являются определяющими. Это позволяет рекомендовать однократное введение суточной дозы аминогликозидов. Однако при такой форме введения целесообразно использовать не усредненные суточные дозы, а проводить расчет с учетом веса пациента.

При применении фторхинолонов их клиническая эффективность определяется как величиной Смакс, так и временем, в течение которого концентрация антибиотиков в крови превышает МПК. Экспериментальными и клиническими исследованиями было доказано, что одним из параметров, наиболее точно прогнозирующим эффективность фторхинолонов, является отношение величины площади под кривой «концентрация – время» к значению МПК (AUC/ МПК), в частности адекватный клинический эффект при применении ципрофлоксацина может быть достигнут при значении AUC/ МПК, превышающих 100.

Необходимо отметить, что результаты фармакокинетических и фармакодинамических исследований являются хорошей основой для проведения рациональной антибактериальной терапии. Однако не только они, в конечном итоге, определяют исходы антибактериальной терапии больного. Сложные взаимодействия между антибиотиком, микроорганизмом и макроорганизмом достаточно часто не поддаются точному количественному анализу или качественному описанию. Однако исследования в этом направлении помогают в понимании механизмов действия антибактериальных препаратов и, в конечном итоге, способствуют повышению эффективности лечения больных бактериальными инфекциями.

С точки зрения возможности применения антибактериальных препаратов, больных в инфекционных стационарах можно разделить на две группы. Первая – больные с инфекционными заболеваниями, при которых выбор антибактериального препарата полностью основывается на клиническом диагнозе, поскольку микроорганизм, вызывающий заболевание, всегда один и тот же. Вторая – больные с бактериальными заболеваниями, при которых выбор антибактериального препарата должен быть по возможности обоснован данными бактериологических исследований. Главным образом, это лица, заболевания у которых вызваны условно патогенными микроорганизмами (ангины, бронхиты, пневмонии и др.) В этих случаях желательно проведение проб на чувствительность микроорганизмов к антибиотикам.

Однако, как в первом, так и во втором случаях, необходимо придерживаться общих правил назначения антибактериальных препаратов. Необходимо наиболее точно установить диагноз с определением очага инфекции, возбудителя заболевания и его чувствительности к антибактериальным препаратам. Последнего легче достичь, если материал для определения возбудителя взят у больного до назначения этиотропной терапии. Возможно и эмпирическое назначение антибиотика, но в этих случаях необходимо использовать имеющиеся научные данные о чувствительности микроорганизма к антибиотикам и провести выбор конкретного препарата с учетом фармакокинетики, фармакодинамики, побочных действий, сопутствующей патологии и стоимости. Не следует назначать антибактериальные препараты до уточнения диагноза, за исключением неотложных ситуаций, когда у тяжелых больных антибактериальная терапия может назначаться даже при подозрении на бактериальную инфекцию. Преждевременное или необоснованное назначение антибактериальных препаратов является ошибочной тактикой, так как эти препараты потенциально опасны, дорогостоящи и могут способствовать селекции устойчивых штаммов микроорганизмов.

Наряду с антибактериальной терапией должны проводиться мероприятия, способствующие санации очага инфекции (дренирование абсцесса, удаление препятствия в мочевыводящих и дыхательных путях и др.).

При решении вопроса о целесообразности назначения антибактериальных средств следует учитывать, что в лечении больных хроническими инфекционными заболеваниями и в некоторых случаях острыми (гастроэнтерит и др.) далеко не всегда требуется назначение антибиотиков. Врач всегда должен проводить выбор оптимальных доз препаратов, кратности и способов введения, при этом необходимо определить длительность курса проводимой антибактериальной терапии.

Желательно проведение микробиологического контроля за излечением. Нецелесообразно назначение антибактериальных препаратов для лечения бактерионосителей. В этих случаях более рациональным является проведение мероприятий с целью нормализации естественной флоры (исключением является брюшной тиф).

Лечебный эффект антибактериального препарата связан с его воздействием на микроорганизм – возбудитель заболевания, в связи с чем результативность антибиотикотерапии зависит от точности установления этиологического агента инфекционного процесса с последующим выбором оптимального антибиотика. Антимикробный спектр антибиотика определяет основные показания к его применению или указывает на целесообразность комбинированной терапии. Представленные в таблицах 1-11 данные могут служить определенным ориентиром, позволяющим выбрать антибиотик при известной этиологии заболевания.

Иногда возникает необходимость сочетанного применения антибиотиков. Назначать два и более антибактериальных препарата целесообразно в следующих случаях: при имеющей место тяжелой или генерализованной инфекции с неустановленным возбудителем; больным с агранулоцитозом, иммунодефицитом также с неустановленным возбудителем заболевания. При проведении комбинированной антибактериальной терапии необходимо учитывать сочетаемость антибиотиков, которая основывается на перечисленных ниже моментах. Не следует комбинировать бактерицидное и бактериостатическое антибактериальное средство, так как имеется вероятность ослабления действия первого препарата. При комбинации антибиотиков необходимо учитывать механизм их воздействия на бактерии. Нежелательно назначать препараты, имеющие один механизм действия, так как конкуренция за “рецептор” будет ослаблять активность каждого.

 

Таблица 1

 

Антибактериальные препараты эффективные против

грамположительных кокков

 

БАКТЕРИАЛЬНЫЙ ВОЗБУДИТЕЛЬАНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
РЕКОМЕНДУЕМАЯРЕЗЕРВНАЯ
123
Staphylococcus:S.aureus

Метициллинчувствительные

 

 

 

Метициллинрезистентные

 

 

S.epidermidis

S.saprophyticus

Пенициллиназорезистентные пенициллины: оксациллин, клоксациллин, нафциллин + рифампицин или гентамицин

 

Ванкомицин + рифампицин или гентамицин,

линезолид

 

Ампициллин, амоксициллин, фторхинолоны

Цефалоспорины 1 поколения, клиндамицин, ампициллин/сульбактам, амоксициллин, имипенем, фторхинолоны

 

 

Фторхинолоны

 

 

 

Цефалоспорины, ванкомицин+ рифампицин или гентамицин, линезолид

 

Streptococcus:S.pyogenes (serogr. A)

S.agalactiae (serogr B)

S.salivarius

S.sanguis

S.mutans

 

 

S.pneumoniae

 

Пенициллин G или V, или ванкомицин

 

 

 

 

 

Амоксициллин, ампициллин, азитромицин

Эритромицин, все бета-лактамные антибиотики, азитромицин, кларитромицин, линезолид

 

 

 

 

 

Цефалоспорины, азитромицин, хлорамфеникол, клиндамицин, ванкомицин, линезолид

 

 

 

Окончание таблицы 1

 

123 
Enterococcus:E.faecalis (serogr. D)

E.faecium (serogr. D)

 

 

 

 

 

 

Ванкомицинрезистентные

Пенициллин G (или ампициллин/амоксициллин) + гентамицин

Ципрофлоксацин + гентамицин + рифампицин,

линезолид

 

 

Фторхинолоны, хлорамфеникол, тетрациклин, линезолид

 

Ванкомицин + гентамицин, ампициллин, фторхинолоны, имипенем

 

 

 

 

 

 

Новобиоцин + ципрофлоксацин или доксициклин

Ампициллин + ципрофлоксацин + аминогликозиды

Нитрофурантоин

 

Peptostreptococcus (анаэробы):P.anaerobius

P.asaccharolyticus

Пенициллин G, ампициллин/амоксициллинЦефалоспорины 1 поколения, клиндамицин, хлорамфеникол, меропенем, эритомицин, доксициклин, ванкомицин, имипенем

 

Во время вспышки инфекции применение антибиотиков в целом должно быть ограничено. Это ограничение должно носить избирательный характер, оно должно относиться только к тем антибиотикам, к которым устойчивы микробы, вызвавшие вспышку. Что касается других антибиотиков, не связанных с проблемами резистентности в данном учреждении, то их, как правило, следует применять достаточно широко как в профилактических, так и в лечебных целях.

Врач, выписывающий антибиотик, должен самостоятельно решать, какой антибиотик наиболее пригоден в том или ином случае, при этом необходимо учитывать, что информация, содержащаяся в инструкциях, прилагаемых к упаковкам антибиотиков носит только ориентировочный характер. Еще более серьезной проблемой является необоснованное применение антибиотиков исключительно на эмпирической основе, т.е. несмотря на отсутствие точного микробиологического диагноза и клинико-лабораторных параметров, на которые можно было бы ориентироваться. Чаще всего назначают аминогликозиды, цефалоспорины из-за их широкого спектра действия, хотя при бактериологически подтвержденных инфекциях применение данных препаратов не совсем бывает оправдано.

 

4anosia.ru

Рациональная антибактериальная терапия: средства и тактика : инструкция по применению

Эпидемиология и причины инфекций

Оценить частоту госпитальных инфекций в нашей стране сложно из-за отсутствия официальной регистрации подобных заболеваний. В ОРИТ риск развития инфекционных осложнений у больных в 5-10 раз выше, чем в отделениях общего профиля. Четверть от общего числа госпитальных инфекций возникает в реанимационных отделениях. По данным международных многоцентровых исследований средняя распространенность госпитальных инфекций в лечебных учреждениях - 5-10%, а в ОРИТ она достигает 25-49%. Научные работы, посвященные исследованию их этиологии, отражают ситуацию в обследованных стационарах, поэтому их результаты экстраполируют на другие учреждения с большой долей условности. Даже многоцентровые исследования не считают исчерпывающими, хотя они наиболее репрезентативны.

Наиболее полноценно изучена структура и этиология инфекций в ОРИТ. По данным многоцентрового исследования EPIC, проведенного в один день в 1417 отделениях 17 стран Европы (с охватом более 10 тыс пациентов), у 44,8% выявили инфекции, причем частота ОРИТ-ассоциированных - 20,6%. Наиболее частыми в ОРИТ были пневмония (46,9%), инфекции нижних дыхательных (17,8%) и мочевыводящих путей (17,6%), ангиогенные (12%) В этиологической структуре доминировали грамотрицательные бактерии семейства Enterobacteriaceae (34,4%), Staphylococcus aureus (30,1%), Pseudomonas aeruginosa (28,7%), коагулазонегативные стафилококки (19,1%), грибы (17,1%). У многих этиологически значимых микроорганизмов выявили устойчивость к традиционным антибиотикам, в частности, распространенность метициллинрезистентных стафилококков составила 60%, в 46% Р aeruginosa была устойчива к гентамицину.

Сходные результаты по этиологической структуре инфекций были получены в другом исследовании. Его результаты также подтвердили, что большинству пациентов в ОРИТ (72,9%) с лечебной или профилактической целью назначали антибиотики. Причем наиболее часто - аминогликозиды (37,2%), карбапенемы (31,4%), гликопептиды (23,3%), цефалоспорины (18,0%). Перечень препаратов косвенно подтверждает высокий уровень антибиотикорезистентности возбудителей в ОРИТ. Анализ результатов системы контроля над госпитальными инфекциями США 1992-1997 гг показал превалирование в ОРИТ инфекций мочевыводящих путей (31%), пневмонии (27%), первичных ангиогенных инфекций (19%). Причём 87% первичных ангиогенных инфекций были связаны с центральными венозными катетерами, 86% пневмоний - с ИВЛ, а 95% мочевых инфекций - с мочевыми катетерами. Ведущими возбудителями пневмонии, связанной с ИВЛ (НПИВЛ), были Enterobacteriaceae (64%), Р. aeruginosa (21%), S. aureus (20%), среди возбудителей ангиогенных инфекций - коагулазонегативные стафилококки (36%), энтерококки (16%), S. aureus (13%), грибы (12%) При мочевых инфекциях доминировали грибы и Enterobacteriaceae.

На основании первичной локализации очага инфекции можно судить о предполагаемой этиологии заболевания, что, безусловно, служит надежным ориентиром выбора эмпирического режима антибактериальной терапии.

Принципы планирования антибактериальной терапии инфекций

Учитывая указанные сложности лечения госпитальных инфекций (тяжесть состояния пациентов, часто их полимикробный характер, возможность выделения при нозокомиальных инфекциях возбудителей с множественной устойчивостью к антибактериальным средствам), необходимо выделить следующие принципы рационального применения антибиотиков в ОРИТ:

Выбор антибактериального препарата можно осуществлять на основании установленной этиологии заболевания и уточненной чувствительности возбудителя к антибиотикам - этиотропная терапия. В ситуациях, когда возбудитель неизвестен, назначение препарата осуществляют на основании эмпирического подхода. В последнем случае антибиотик выбирают исходя из известного перечня микроорганизмов, вызывающих инфекцию определенной локализации, и знания основных тенденций антибиотикорезистентности наиболее вероятных возбудителей. Понятно, что в клинической практике наиболее часто до уточнения этиологии заболевания врач вынужден использовать эмпирический подход.

При тяжелых инфекциях следует придерживаться принципа максимальной стартовой эмпирической терапии - назначение препаратов, действующих на максимальное число потенциальных возбудителей заболеваний данной локализации. Придерживаться указанного принципа особенно необходимо при лечении НПИВЛ, перитонита, тяжёлого сепсиса. Поскольку установлено, что в случае неадекватной стартовой терапии достоверно растет риск летального исхода (например, для НПИВЛ - в 3 раза).

Под адекватной эмпирической антибактериальной терапией понимают:

Эмпирическая и целенаправленная этиотропная антибактериальная терапия

Проведение рациональной антибактериальной терапии госпитальных инфекций в ОРИТ невозможно без современных знаний об этиологической структуре заболеваний и антибиотикорезистентности их возбудителей. На практике это означает необходимость выявления возбудителя микробиологическими методами, определение его антибиотикочувствительности. Обсуждать выбор оптимального антибактериального препарата можно только после проведения указанных исследований.

Однако в практической медицине ситуация не так проста, и даже самые современные микробиологические методики часто не в состоянии дать врачу быстрый ответ или даже вообще уточнить возбудителя заболевания. В подобном случае на помощь приходят знания о наиболее вероятных возбудителях конкретных форм госпитальных инфекций, спектре природной активности антибиотиков и уровне приобретенной устойчивости к ним в данном регионе и конкретном стационаре. Последнее условие наиболее важно при планировании антибактериальной терапии госпитальных инфекций в ОРИТ, где наиболее высок уровень приобретенной устойчивости. Поскольку недостаточная оснащенность микробиологических лабораторий и низкий уровень стандартизации исследований по оценке антибиотикочувствительности не позволяют сформировать реальное представление об эпидемиологической ситуации в медицинском учреждении и разработать взвешенные рекомендации по лечению.

Этиология инфекционных болезней - основной фактор, определяющий стратегию и тактику антибактериальной терапии. В связи с невозможностью экспрессной диагностики бактериальных инфекций и оценки антибиотикочувствительности их возбудителей назначение антибактериальной терапии в реанимации обычно происходит эмпирически.

Несмотря на значительное разнообразие возбудителей инфекций в реанимации, ведущую роль в их этиологии играет лишь ограниченное количество видов бактерий. По признакам общности спектров природной чувствительности к антибактериальным препаратам и механизмов устойчивости их можно объединить в четыре группы:

  1. S. aureus и таксономически гетерогенная подгруппа коагулазонегативных стафилококков,
  2. Enterococcus spp. (преимущественно Е. faecalis),
  3. представители семейства Enterobacteriaceae,
  4. Pseudomonas aeruginosa.

Перечисленные возбудители - источники более 80% случаев инфекций мочевыводящих и дыхательных путей, интраабдоминальных и области хирургического вмешательства, а также ангиогенных инфекций. Для инфекций различной локализации характерны некоторые особенности этиологии. Например, ангиогенные инфекции чаще всего вызываются стафилококками, а мочевыводящих путей - грамотрицательными микроорганизмами, энтерококки практически не поражают дыхательных путей. Для интраабдоминальных и раневых инфекций свойственно наибольшее этиологическое разнообразие.

Приведенные данные могут служить первым ориентиром для выбора эмпирической антибактериальной терапии. Очень простым и, в ряде случаев, крайне полезным исследованием бывает микроскопия мазка из очага инфекции. К сожалению, такому простому методу в большинстве учреждений уделяют крайне мало внимания, несмотря на то что информация о превалировании грамположительной или грамотрицательной флоры крайне важна для выбора антибактериальной терапии.

Еще более важная информация может быть получена через сутки после взятия патологического материала и его первичного посева. При хорошо налаженной работе лаборатории, ее связи с клиникой врач может получить ответ на вопрос «Участвуют ли в инфекционном процессе стафилококки, энтерококки, энтеробактерии или Р. aeruginosa?». Зная спектр природной чувствительности перечисленных групп микроорганизмов и особенности распространения резистентности в конкретном учреждении, можно осуществить корректировку антибактериальной терапии и, с высокой степенью вероятности, обеспечить ее адекватность.

Наиболее точная коррекция антибактериальной терапии возможна после получения окончательных результатов идентификации возбудителя и оценки его антибиотикочувствительности.

Ниже приведены данные о спектре природной чувствительности основных групп возбудителей инфекций в ОРИТ и о препаратах выбора для лечения заболеваний известной этиологии.

Выбор антибиотика при лечении инфекций известной этиологии

В разделе основное внимание уделено средствам выбора для лечения тяжелых и госпитальных инфекций. Для лечения внебольничных и легких форм можно применять другие антибактериальные препараты.

Streptococcus pyogenes

Препарат выбора - бензилпенициллин. Равно эффективны аминопенициллины, другие ß-лактамы преимуществами не обладают. Приобретенная устойчивость к ß-лактамам не описана.

Альтернативные препараты макролиды и линкозамиды (показаны при аллергии к ß-лактамам).

Распространенность приобретенной устойчивости варьирует в различных географических регионах.

Streptococcus pneumoniae

Препараты выбора бензилпенициллин (парентерально), амоксициллин (per os) другие ß-лактамы.

Распространенность приобретенной устойчивости варьирует в различных географических регионах. При пневмониях, вызванных пенициллинрезистентными пневмококками, бензилпенициллин и амоксициллин эффективны, при менингитах - возможны неудачи.

Альтернативные препараты - цефалоспорины III-IV поколений (цефотаксим, цефтриаксон, цефепим), карбапенемы (при менингитах - меропенем), антипневмококковые фторхинолоны. При менингитах, вызванных пенициллинрезистентными пневмококками, возможно применение гликопептидов

Streptococcus agalactiae

Препараты выбора бензилпенициллин, ампициллин, целесообразно комбинировать с аминогликозидами (гентамицин). Приобретенная устойчивость - редкое явление.

Альтернативные препараты цефалоспорины III поколения, карбапенемы.

Зеленящие стрептококки

Препараты выбора бензилпенициллин, ампициллин. При эндокардитах и тяжелых генерализованных инфекциях - в комбинации с аминогликозидами (гентамицин). Приобретённая устойчивость - редкое явление.

Альтернативные препараты цефалоспорины III поколения, карбапенемы. При аллергии к ß-лактамам можно использовать гликопептиды.

Enterococcus faecalis

Препараты выбора - бензилпенициллин или ампициллин в комбинации с гентамицином или стрептомицином - эндокардиты и тяжелые генерализованные инфекции, ампициллин, нитрофураны или фторхинолоны - инфекции мочевыводящих путей.

Приобретенная устойчивость встречают к пенициллинам, часто - к аминогликозидам.

Альтернативные препараты гликопептиды (целесообразно комбинировать с аминогликозидами), оксазолидиноны.

Приобретённая устойчивость к гликопептидам среди штаммов, описанных в России, - редкость.

Enterococcus faecium

Препараты выбора гликопептиды (лучше - в комбинации с аминогликозидами). Однако возможны неудачи в лечении.

Приобретенная устойчивость к гликопептидам среди штаммов, описанных в России, - редкость.

Альтернативные препараты оксазолидиноны

Метициллинчувствительные стафилококки

Препараты выбора оксациллин, защищенные аминопенициллины, цефалоспорины I поколения.

Приобретённая устойчивость при чувствительности к оксациллину одновременная устойчивость к перечисленным выше ß-лактамам неизвестна.

Альтернативные препараты фторхинолоны с повышенной активностью в отно-шении грамположительных микроорганизмов (левофлоксацин, моксифлоксацин, гатифлоксацин), оксазолидиноны. При тяжелых инфекциях и аллергии немедленного типа к ß-лактамам можно использовать гликопептиды, но их эффективность ниже.

Метициллинрезистентные стафилококки

Препараты выбора гликопептиды. Приобретенная устойчивость выявлены единичные устойчивые штаммы.

Альтернативные препараты оксазолидиноны. Иногда эффективны фторхинолоны, фузидовая кислота, рифампицин, ко-тримоксазол, фосфомицин. Однако схемы лечения ими точно не определены.

Corynebacterium diphtheriae

Препараты выбора макролиды и линкозамиды. Распространенность приобретенной устойчивости изучена недостаточно.

Альтернативные препараты бензилпенициллин, рифампицин, тетрациклины.

Corynebacteriumjeikeium

Препараты выбора гликопептиды. Распространенность приобретенной устойчивости изучена недостаточно.

Альтернативные препараты не определены.

Listeria monocytogenes

Препараты выбора ампициллин, лучше в комбинации с гентамицином. Цефалоспорины неэффективны. Распространенность приобретенной устойчивости изучена недостаточно.

Альтернативный препарат - ко-тримоксазол. Клиническое значение выявленной in vitro чувствительности к макролидам, тетрациклинам и хлорамфениколу не определено.

Bacillus anthracis

Препараты выбора бензилпенициллин, ампициллин. Цефалоспорины мало эффективны.

Приобретенная устойчивость опубликованы единичные сообщения об обнаружении устойчивых штаммов.

Альтернативные препараты фторхинолоны, тетрациклины, макролиды, хлорамфеникол.

Bacillus cereus

Препараты выбора клиндамицин, ванкомицин. Приобретенная устойчивость изучена недостаточно. Альтернативные препараты гентамицин, ципрофлоксацин.

Nocardia asteroides

Препарат выбора - ко-тримоксазол. Приобретенная устойчивость изучена недостаточно.

Альтернативные препараты имипенем + гликопептиды, амикацин + цефалоспорины, миноциклин (их применение недостаточно обосновано).

Neisseria meningitidis

Препарат выбора - бензилпенициллин. Приобретенная устойчивость опубликованы единичные сообщения об обнаружении устойчивых штаммов.

Альтернативные препараты цефалоспорины III поколения, хлорамфеникол.

Haemophilus spp.

Препараты выбора аминопенициллины. Приобретенная устойчивость в отдельных регионах распространены устойчивые штаммы, продуцирующие β-лактамазы (их доля в России - менее 5-6%).

Альтернативные препараты цефалоспорины III поколения, хлорамфеникол. При локализованных инфекциях - цефалоспорины II поколения, защищенные пенициллины, фторхинолоны.

Legionella spp.

Препараты выбора эритромицин, азитромицин или кларитромицин (лучше в комбинации с рифампицином). Приобретенная устойчивость отсутствует. Альтернативные препараты фторхинолоны, доксициклин, ко-тримоксазол.

Vibrio cholerae

Препараты выбора фторхинолоны. Приобретенная устойчивость описаны единичные случаи.

Альтернативные препараты доксициклин, ко-тримоксазол.

Enterobacteriaceae

Препараты выбора при лечении тяжелых инфекций, вызываемых микроорганизмами семейства Enterobacteriaceae, - β-лактамные антибиотики. Однако в зависимости от природной чувствительности отдельных видов необходимо использовать различные препараты. Обосновано также применение аминогликозидов и фторхинолонов. Выбор конкретных препаратов основывают на данных о локализации и тяжести инфекции, распространении устойчивости.

Escherichia coli, Proteus mirabilis

Препараты выбора защищённые аминопенициллины, цефалоспорины II-III поколения. Приобретённая устойчивость широко распространена.

Альтернативные препараты - фторхинолоны, аминогликозиды, цефалоспорины IV поколения, цефоперазон + сульбактам, карбапенемы (их различные комбинации). Ко всем альтернативным препаратам возможно формирование устойчивости. Однако наименее вероятно - к амикацину, карбапенемам (устойчивость к ним - крайне редкое явление).

Klebsiella spp , Proteus vulgaris, Citrobacter diversus

Препараты выбора защищенные аминопенициллины, цефалоспорины II-III поколения. Приобретённая устойчивость широко распространена.

Альтернативные препараты фторхинолоны, аминогликозиды, цефоперазон + сульбактам, цефалоспорины IV поколения, карбапенемы (их различные комбинации).

Ко всем альтернативным препаратам возможно формирование устойчивости. Однако наименее вероятно - к амикацину, карбапенемам (устойчивость к ним - крайне редкое явление).

Enterobacter spp , Citrobacter freundii, Serratia spp , Morganella morganii, Providencia stuartii, Providencia rettgeri

Препараты выбора цефалоспорины III-IV поколения. Приобретенная устойчивость широко распространена.

Альтернативные препараты фторхинолоны, аминогликозиды, цефоперазон + сульбактам, цефалоспорины IV поколения, карбапенемы (их различные комбинации).

Ко всем альтернативным препаратам возможно формирование устойчивости. Однако наименее вероятно - к амикацину, карбапенемам (есть единичные сообщения об устойчивых штаммах).

Shigella spp.

Препараты выбора фторхинолоны. Приобретенная устойчивость - единичные случаи.

Альтернативные препараты ко-тримоксазол, ампициллин Salmonella spp., в том числе S. typhi (генерализованные инфекции).

Препараты выбора фторхинолоны, цефалоспорины III поколения (цефотаксим, цефтриаксон). Приобретенная устойчивость - единичные случаи.

Альтернативные препараты хлорамфеникол, ко-тримоксазол, ампициллин.

Pseudomonas aeruginosa

Препараты выбора цефтазидим + аминогликозиды. Приобретенная устойчивость широко распространена.

Альтернативные препараты защищенные антипсевдомонадные пенициллины (применяют только в комбинации с аминогликозидами), ципрофлоксацин, цефалоспорины IV поколения, карбапенемы, полимиксин В.

Возможно развитие устойчивости ко всем альтернативным препаратам.

Burkholderia cepacia

Препараты выбора карбапенемы, ципрофлоксацин, цефтазидим и цефоперазон, уреидопенициллины (в том числе защищенные), ко-тримоксазол и хлорамфеникол. Однако режимы терапии недостаточно обоснованы.

Приобретенная устойчивость - достаточно частое явление. При муковисцидозе особенно часто встречают штаммы, устойчивые ко всем указанным препаратам.

Stenotrophomonas maltophilia

Препарат выбора - ко-тримоксазол. Приобретенная устойчивость - относительно редкое явление.

Альтернативные препараты тикарциллин + клавулановая кислота, доксициклин и миноциклин, хлорамфеникол. Они могут обладать достаточной активностью, но режимы их использования недостаточно обоснованы.

Достаточно часто встречают штаммы, устойчивые к альтернативным препаратам.

Acinetobacter spp.

Препараты выбора в связи с крайним разнообразием чувствительности штаммов обоснование режимов эмпирической терапии затруднено. Наиболее часто предлагают комбинации карбапенемов или цефтазидима с аминогликозидами (в основном с амикацином), а также фторхинолонов с аминогликозидами. Может оказаться эффективным назначение ампициллина или цефоперазона с сульбактамом (за счет собственной антибактериальной активности последнего).

Приобретенная устойчивость ко всем используемым препаратам широко распространена.

Clostridium petfringens

Препараты выбора бензилпенициллин, возможно, в комбинации с клиндамицином. Приобретенная устойчивость изучена недостаточно.

Альтернативные препараты практически все ß-лактамы, хлорамфеникол, метронидазол.

Clostridium difficile

Препарат выбора - метронидазол. Приобретённая устойчивость не описана. Альтернативный препарат - ванкомицин.

Actinomyces israelii и другие анаэробные актиномицеты

Препараты выбора бензилпенициллин, аминопенициллины. Приобретенная устойчивость не описана. Альтернативные препараты цефалоспорины III поколения, эритромицин и клиндамицин, доксициклин.

Peptostreptococcus

Перпарат выбора - бензилпенициллин. Приобретенная устойчивость распространена незначительно.

Альтернативные препараты другие ß-лактамы, метронидазол клиндамицин, эритромицин, доксициклин.

Bacteroidesfragilis

Перпарат выбора - метронидазол. Приобретенная устойчивость - крайне редкое явление.

Альтернативные препараты клиндамицин, карбапенемы, цефокситин, защищенные пенициллины.

ilive.com.ua

Prostoy-Site | Все права защищены © 2018 | Карта сайта